多囊卵巢综合征的高雄激素血症
【关键词】 多囊卵巢综合征 高雄激素血症 高胰岛素血症 胰岛素抵抗
多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是一种多因性、临床表现呈多态性的内分泌综合征，又称Stein-Leventhal Syndrome，其内分泌主要特征为高雄激素血症、高胰岛素血症、黄体生成素（LH）水平增高、LH/卵泡刺激素（FSH）比值升高。其中，高雄激素血症是其突出的特征，现就其发生机制及病理生理作用作一综述。
1 胰岛素抵抗与雄激素的关系
1.1 高胰岛素产生机理 胰岛素是机体内重要的代谢酶，也是体内唯一的降血糖酶。它可以激活或抑制卵巢激素合成酶，而刺激卵巢细胞的类固醇激素合成。人卵巢基质和卵泡有胰岛素受体分布，且能产生胰岛素样生长因子（IGF）和结合蛋白，因此卵巢是胰岛素的重要靶器官之一。当体内生理水平的胰岛素促进器官、组织和细胞吸收利用葡萄糖效能下降时，为维持相对正常的血糖水平,机体代偿性地增加胰岛素的含量，形成代偿性高胰岛素血症。
1.2 胰岛素抵抗（IR）产生机理 研究发现胰岛素抵抗不仅出现在PCOS肥胖患者中，50%体重正常的PCOS患者亦可出现。甚至有人认为IR是PCOS的一个标志性特征[1]。胰岛素靶细胞胰岛素受体缺陷和胰岛素受体后缺陷是IR的重要原因。胰岛素受体缺陷包括异常受体表达、受体数目、亲合力及特异性的改变和酪氨酸激酶活性异常等，胰岛素受体后缺陷包括胰岛素信号转导中效应蛋白构型变化和表达异常及葡萄糖运载体、葡萄糖激酶的异常和糖原合成障碍等[2]。
1.3 胰岛素抵抗及高胰岛素的作用 近年研究认为通过多种方式影响卵巢功能，产生高雄激素血症：（1）胰岛素可直接或间接通过胰岛素样生长因子（IGFs）系统影响卵巢功能产生雄激素；（2）高胰岛素增加肾上腺对促肾上腺皮质激素（ACTH）的敏感性，使肾上腺产生过多的脱氢表雄酮和硫酸脱氢表雄酮；（3）高胰岛素血症可抑制肝脏性激素结合球蛋白的合成，使游离睾酮的浓度升高，雄激素作用增强；（4）胰岛素直接刺激垂体LH分泌及卵巢的功能，使卵巢卵泡膜细胞增生，使细胞色素P450c17α酶活性增加，细胞色素P450c17α酶是雄激素合成中的关键酶，是催化17α-羟化酶和17，20-裂解酶活性的复合酶，促进雄激素的合成。Poretsky等对高LH提出双重缺陷假说：LH和IR是两个同时存在又相互独立的并具有协同作用的两个原发因素。研究表明肥胖PCOS患者的高雄激素可能是由高胰岛素所致，而非肥胖患者是由高LH所致。
2 胰岛素样生长因子对雄激素的影响
IGF是一类多功能细胞增殖调控因子，通过与靶细胞膜上特异性IGF受体结合而发挥效应。与胰岛素原有很高的同源性，体内外研究均表明它有促有丝分裂及合成代谢的作用，主要包括IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ。IGF通过IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ型受体起作用，IGF-Ⅰ是下丘脑-垂体-卵巢轴的调节因子。已知下丘脑弓状核和正中隆突有胰岛素受体。正常人卵巢内含有内源性IGF等系统，对雄激素产生旁分泌及自分泌作用。IGF-Ⅰ在卵巢水平协同LH可以刺激卵巢雄激素的合成，高胰岛素抑制胰岛素样生长因子结合蛋白-1（IGFBP-1）基因转录，血清和卵泡液IGFBP-1的浓度在PCOS患者中减少，从而导致游离IGF-Ⅰ水平的升高。在肾上腺水平IGF-Ⅰ、IGFBP-1（IGF结合蛋白-1）以及IGF受体受促肾上腺皮质激素（ACTH）及血管紧张素Ⅱ（ATⅡ）的控制，同时IGF-Ⅰ加强ACTH及ATⅡ的作用，并调节雄激素的生成。IGF-Ⅱ是IGF-Ⅰ的功能抑制剂，出生后人血浆的IGF-Ⅱ与IGF-Ⅰ浓度呈负相关[3]。但San Millan等[4]发现PCOS患者IGF-Ⅱ基因ApaⅠ的GG型高于对照，IGF-Ⅱ刺激肾上腺和卵巢分泌雄激素，和IGF-Ⅰ、IGFBP-1一起在PCOS的发病机制上起一定作用。
3 胰岛素受体底物（IRS）对雄激素的影响
IRS属细胞内糖蛋白，是胰岛素信息传递的重要介质，是胰岛素靶组织信号转导的关键[5]。胰岛素与受体的α亚基结合后，使β亚基的酪氨酸残基自身磷酸化，继而引起IRS多个酪氨酸残基发生磷酸化，从而引发启动级联信号，激活下游介导代谢反应、细胞生存、生长和分化的多重效应分子。Yen等[6]用免疫印迹法检测各种信号蛋白含量，发现PCOS患者卵泡膜细胞的IRS-1、IRS-2增加。IRS-1主要介导胰岛素在外周组织中的效应，调节β细胞分泌；IRS-2主要介导胰岛素在肝脏中的作用，对β细胞发育有重要影响；IRS-3、IRS-4的作用尚存争论。IRS-1、IRS-2基因多态性可致肝脏、外周组织及β细胞胰岛素抵抗。研究发现PCOS患者的卵巢组织存在选择性IR，表现为胰岛素介导的代谢功能受损，但不影响胰岛素介导的细胞分化及甾体激素合成[7]。故PCOS者卵泡膜细胞的IRS-1、IRS-2增加可能是胰岛素介导的代谢不全的代偿性表现，而两者的增加势必引起胰岛素介导的下游信号转导的放大作用，导致卵泡膜细胞的增殖及雄激素的合成增加。有研究证实，编码IRS蛋白的基因多态性与阴毛过早发育和青少年雄激素过多症有关[8]。
4 肾素-血管紧张素系统（RAS）对雄激素的影响
RAS是机体内调节血压和水钠平衡的重要内分泌系统。近年发现PCOS患者约40%～70%存在功能性肾上腺雄激素合成亢进[9}。有报道肾上腺功能亢进的肥胖PCOS患者应用雄激素受体拮抗剂氟化酰胺可有效抑制肾上腺雄激素的合成，但IR无改善[10]。而应用Ins增敏剂发现在改善IR的同时，LH水平、 ACTH兴奋后17OHP60 、雄烯二酮水平也显著下降。说明IR可能部分参与了肥胖PCOS患者肾上腺对ACTH敏感性增强，使肾上腺产生过多的DHEA，而后者可进一步转化为睾酮，使睾酮水平更加增高。近年发现人卵巢组织内存在内源性RAS调节卵巢生物行为，参与卵泡发育、成熟、排卵、黄体形成和甾体激素的合成与分泌，与PCOS的发病相关。其中主要的效应物质是AT Ⅱ。同时又有卵巢自分泌调节功能，包括：（1）增强卵巢组织内性激素合成的关键酶，即20 、22裂解酶的活性；（2）启动卵泡内卵子的成熟分裂；（3）替代HCG促卵巢排卵，这与卵泡内前列腺素的合成增加有关；（4）促新生血管芽的生成，有利黄体形成。正常月经周期的血浆肾素活性有明显的性、周期性变化，卵泡期AT Ⅱ浓度较低，围排卵期明显升高，黄体期最高[11]。而PCOS因卵巢持续无排卵，显示为肾素活性增加，并失去周期性变化，或围排卵期Ang Ⅱ峰值不足。PCOS者RAS功能亢进，诱导高LH和高雄激素血症。但亦有报道认为AT Ⅱ血浓度的升高主要来源于LH对卵泡膜的刺激作用。Van Hoof等发现多囊卵巢组织上卵泡膜细胞和基质上AT Ⅱ染色强阳性，该部位是卵巢雄激素产生的部位，也是LH作用敏感之处。高AT Ⅱ和高LH协同作用于卵泡膜细胞，通过自分泌和旁分泌导致雄激素产生过盛，后者反馈于下丘脑和垂体，引起GnRH分泌异常，进而使LH水平进一步升高，形成高雄激素血症。故PCOS的RAS亢进、高LH以及高雄激素之间可能存在因果关系。
5 瘦素对雄激素的影响
瘦素是肥胖基因的产物。主要由成熟脂肪细胞分泌，其它组织包括胃、骨骼肌、下丘脑、肺、胎盘、胎儿等。其基因位于第7号染色体长臂，分子量16kD，有3个内含子和2个外显子，由167个氨基酸组成，进入血循环后在氨基末端的21个氨基酸信号肽被去除，形成含146个氨基酸的成熟瘦素，在血液中游离或与瘦素结合蛋白结合，到达中枢和外周与多种受体结合而发挥生物学效应。瘦素可通过神经生殖系统调节卵巢功能，亦可直接作用于卵巢，也可作用于胰岛β细胞，抑制INS的分泌。PCOS患者的瘦素浓度与体内脂肪含量及分布密切相关。Oksanen等[12]研究指出在PCOS妇女中未发现瘦素及其受体基因突变的证据，但支持瘦素受体基因变化的位点对胰岛素的调节有影响这一观点，提示瘦素与胰岛素间存在一定的关系。在卵巢瘦素通过瘦素受体调节侧链裂解酶和17α-羟化酶mRNA的表达，调控LH对雄激素分泌的作用。高水平瘦素抑制颗粒细胞A2芳香化，阻止雄激素向雌激素转化而出现高雄激素血症；另一方面，瘦素促进胰岛β细胞胰岛素分泌，拮抗胰岛素的生物学效应[13]，使体内游离雄激素增加。
6 脂联素对雄激素的影响
脂联素是1995年发现的脂肪细胞分泌的激素蛋白，在人类属于可溶性防御性胶原家族成员，具有多种生物调节功能。编码脂联素基因在人类定位于染色体3q27,大小为17kb,包含3个外显子和2个内含子。具有增强胰岛素敏感性、抗炎症、抗粥样硬化、抗高血糖、抗免疫等多种效应。脂联素是IR的保护性因子,正常浓度的脂联素可抑制糖异生,维持血糖正常而不伴胰岛素水平升高。已有研究表明,脂联素可能是PCOS患者调节胰岛素敏感性的重要细胞因子之一。Xita等[14]研究发现脂联素基因45T>G和276G>T两种多态现象与脂联素生成及PCOS患者的IR指数有关。肥胖患者血浆中脂联素浓度低于正常对照,而PCOS非肥胖者脂联素也降低，IR越重脂联素越低，且随着睾酮T的升高脂联素也呈下降趋势。故PCOS者脂联素水平下降参与IR和高胰岛素血症的发生和，而IR与高雄激素血症间关系密切。
7 遗传因素对雄激素的影响
PCOS为异质性疾病，遗传学研究表明多种基因参与了该病的发生。影响胰岛素分泌和甾体类激素合成的基因对此病的发生尤为重要。在雄激素生物合成途径中，相关的基因：（1）17α-羟化酶、17，20-裂解酶基因是雄激素生物合成的限速酶，受基因编码P450c17α的调节，此等位基因A2（有点突变者）与高雄激素血症关系密切；（2）胆固醇侧链分裂基因控制胆固醇侧链裂解酶，此酶是雄激素合成和代谢的关键酶，其基因型的分布有显著改变。雄激素受体基因（AR）的N末端区域包含一个CAG重复多态性，与PCOS患者X染色体失活及AR的活动高低有关。与胰岛素分泌有关的基因：（1）胰岛素基因。该基因定位于11号染色体11P15.5，其5’端有可变数目串联重复，Ⅰ类等位基因缩短，Ⅱ类等位基因延长。相关性研究发现，Ⅱ类等位基因与PCOS相关，特别是无排卵型PCOS；（2）胰岛素受体基因（INSR）：部分PCOS患者表现为胰岛素抵抗，可能是由于INSR后缺陷所致。有研究者发现INSR的基因标致物（定位于19P13.3的D19S884）与PCOS相关[15]；（3）IGF：IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ基因分别定位于12号染色体长臂和11号染色体短臂，可作为PCOS的可疑致病基因。
总之，除以上因素外，肥胖和体脂分布在PCOS高雄激素血症的形成发展机制中起着独立而重要的作用，其它脂肪细胞因子如肿瘤坏死因子-α、抵抗素等亦与雄激素相关，对这一领域的研究还有待进一步深入。
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