Ｗｎｔ信号转导通路及其生物学活性

【关键词】  Ｗｎｔ；β?ｃａｔｅｎｉｎ；调节；

　　近年来，随着生命的和再生医学的兴起，对生物体的演变和发展的研究逐渐成为热点。而作为在调控细胞生长、发育和分化上起重要作用的Ｗｎｔ信号途径也得到越来越多的重视和了解。Ｗｎｔ基因是鼠类乳腺癌病毒（ＭＭＴＶ）诱导的小鼠乳腺癌中克隆出的一种原癌基因，由Ｎｕｓｓｅ等人于１９８２能发现并报道，当时称为ｉｎｔ基因。后来的研究发现ｉｎｔ基因与Ｓｈａｒｍａ报道的果蝇的无翅基因ｗｉｎｇｌｅｓｓ　（ｗｇ）为同源基因，因而将两者合称为Ｗｎｔ［１］。近十年来对果蝇，两栖类，哺乳类到人类Ｗｎｔ族基因，编码产物及其生物学效应的研究表明，Ｗｎｔ信号途径参与了从胚胎到成体的一系列控制细胞生长发育及分化的调控，特别是在干细胞和肿瘤生物学研究中越来越突出了其潜在的价值。

　　１  Ｗｎｔ信号转导通路的组成
   
　　Ｗｎｔ基因属于原癌基因，其编码的Ｗｎｔ蛋白是分泌性蛋白。在脊椎动物中已发现至少２０种，其中人类有１６种。长度大约为３５０～３８０个氨基酸。起始为疏水信号序列，其后包含着几个糖基化位点，并且富含半胱氨酸。Ｗｎｔ受体蛋白佛力子（ＦＺ）位于细胞膜上，由ＦＺＤ基因家族编码，是一族反复７次穿越细胞膜的跨膜蛋白［２］。β?连环蛋白（β－ｃａｔｅｎｉｎ）是Ｗｎｔ信号通路中有调控转录活性的关键成员，能在细胞核内与Ｗｎｔ通路另一成员ＴＣＦ结合从而激活靶基因的转录。糖原合成激酶３β（ＧＳＫ３β）是一种丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶，起到破坏ＡＰＣ复合体的关键作用。在无Ｗｎｔ信号时有活性，将磷酸根加到β?ｃａｔｅｎｉｎ的四个Ｎ端位点使这些磷酸氨基酸作为β?ｃａｔｅｎｉｎ上的一种标志。在Ｗｎｔ信号存在时，磷酸化β?ｃａｔｅｎｉｎ促使β?ｃａｔｅｎｉｎ降解。ＡＰＣ是一种与结直肠癌发生有关的抑癌基因，能结合Ｗｎｔ途径中的多种成分，如Ａｘｉｎ、ＧＳＫ３β、β?ｃａｔｅｎｉｎ。ＡＰＣ能刺激β?ｃａｔｅｎｉｎ被ＧＳＫ３β磷酸化。在调节β?ｃａｔｅｎｉｎ的稳定性中起负性作用，促进β?ｃａｔｅｎｉｎ的降解。轴蛋白（Ａｘｉｎ）起支架蛋白的作用，可使ＧＳＫ３β靠拢β?ｃａｔｅｉｎｎ而促进β?ｃａｔｅｎｉｎ被ＧＳＫ３β磷酸化，并促进β?ｃａｔｅｎｉｎ的降解。Ｄｓｈ使Ｗｎｔ信号的正调节物，是Ｗｎｔ途径最上游的细胞内成分。有Ｗｎｔ信号时被激活起支架蛋白作用。有三个高度保守的结构域在其功能中起重要作用。Ｄｉｘ域通过与Ａｘｉｎ的相互作用在拮抗破坏ＡＰＣ复合体中起直接作用。ＤＥＰ域通过在细胞中的定位与微管细胞骨架的关系而调控Ｗｎｔ途径的活性中起重要作用［３］。酪氨酸激酶（ＣＫＩε）是一种丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶，对Ｗｎｔ途径起正调节作用。ＣＫＩε的表达使β?ｃａｔｅｎｉｎ稳定。Ｔ细胞因子／淋巴样增强因子?１（ＴＣＦ／ＬＥＦ?１）是序列特异的ＤＮＡ结合蛋白，能将β?ｃａｔｅｎｉｎ定位于靶基因的启动子的部位。ＭＹＣ基因位于Ｗｎｔ途径的末端，属于即刻早期反应基因，是调控细胞周期的主要基因。在正常情况下ＭＹＣ不仅与细胞增殖有关，与最终阻止细胞增殖的细胞程序化死亡也有很大关系［４］。

　　２  Ｗｎｔ途径的实现
   
　　Ｗｎｔ通路是通过调节ＴＣＦ／ＬＥＦ?１家族的ＤＮＡ结合蛋白转录性质来调节细胞的行为的。其核心是胞质内β?ｃａｔｅｎｉｎ的稳定性。β?ｃａｔｅｎｉｎ水平低下时，Ｗｎｔ通路关闭。当其水平较高时，Ｗｎｔ通路开放。β?ｃａｔｅｎｉｎ在细胞内水平受两组蛋白质的功能竞争调节。一组为降解蛋白类：ＡＰＣ蛋白复合体，由ＧＳＫ３β、Ａｘｉｎ及ＡＰＣ蛋白组成；另一组为拮抗蛋白类，包括：Ｄｓｈ、ＣＫＩε、ＧＳＫ３β结合蛋白（ＧＢＰ）［５］。在正常未受刺激的细胞中无Ｗｎｔ信号，胞质内β?ｃａｔｅｎｉｎ大部分与细胞膜上钙黏着蛋白结合使之附着于细胞骨架蛋白肌动蛋白上，介导同型胞间黏附。对于少部分的β?ｃａｔｅｎｉｎ，ＡＰＣ复合体中Ａｘｉｎ使ＧＳＫ３β向β?ｃａｔｅｎｉｎ靠拢并与ＡＰＣ一同促使β?ｃａｔｅｎｉｎ氨基末端ｓｅｒ／ｔｈｒ位点被磷酸化进而泛素化。最终被蛋白水解酶所降解。同时ＴＣＦ／ＬＥＦ与多种转录抑制蛋白，如ＧＲＯ家族成员Ｃ末端结合蛋白（ＣｔＢＰ）等结合而阻止Ｗｎｔ靶基因的表达。当Ｗｎｔ通路活化时，Ｗｎｔ与受体ＦＺ结合激活细胞内的ＣＫＩε。ＣＫＩε使Ｄｓｈ磷酸化，释放ＧＢＰ，结合与Ａｘｉｎ联系的ＧＳＫ３β，从而抑制ＧＳＫ３β对β?ｃａｔｅｎｉｎ的磷酸化降解的作用使未磷酸化β?ｃａｔｅｎｉｎ在胞质中积累并转运到核中，破坏ＬＥＦ／ＴＣＦ家族与ＧＲＯ、ＧＢＰ抑制蛋白形成的复合蛋白。从而激活转录因子，进一步激活ＭＹＣ基因开始进行转录，刺激细胞增殖。

　　３  Ｗｎｔ通路的信号活性

　　３.１  Ｗｎｔ通路对造血干细胞及造血微环境的调节  各种组织器官的发育过程中，都存在Ｗｎｔ信号的传递在造血系统中Ｗｎｔ信号对于造血干细胞的自我更新起着重要了的调节作用。将编码β?ｃａｔｅｎｉｎ?ＩＲＥＳ?ＧＦＰ的逆转录病毒以及不含β?ｃａｔｅｎｉｎ的空病毒载体分别感染造血干细胞。发现转有空载体的造血干细胞３４％处于细胞周期的Ｓ、Ｇ２／Ｍ期，而表达β?ｃａｔｅｎｉｎ的造血干细胞有５８％处于同一期。转染β?ｃａｔｅｎｉｎ的造血干细胞在体外无血清培养条件下，添加一定量的ＳＬＥ，经过８～９代的培养，细胞可扩增为原来的１００倍，而对照组却无明显增加。完全去除ＳＬＥ后，转染空载体的细胞７５％～８０％出现定向分化标志。而转染β?ｃａｔｅｎｉｎ的细胞中仅５％～１０％出现分化标志。这表明有活性的β?ｃａｔｅｎｉｎ可维持造血细胞处于非成熟状态，同时促进造血干细胞的扩增。转染β?ｃａｔｅｎｉｎ的造血干细胞在体外培养１周后，植入非致死剂量照射的小鼠体内，　８周后发现，植入１２５个造血干细胞，就可以完全达到重建造血，而且每只小鼠均达到粒系、Ｔ系及Ｂ系的重建造血。而植入１２５个转染空载体的造血干细胞却不能重建小鼠的造血功能［６］。另外，β?ｃａｔｅｎｉｎ的抑制子Ａｘｉｎ的表达可抑制造血干细胞的增殖，降低非致死量射线照射小鼠造血系统的重建能力。此外，在造血干细胞及其微环境中发现了Ｗｎｔ受体的表达。人类造血干细胞表达ＦＺ?６，基质细胞也表达ＦＺ家族的一些成员。在体外Ｗｎｔ５ａ可促进造血干细胞扩增［７］，撤除Ｗｎｔ５ａ则造血／祖细胞扩增明显减少，原始细胞形成减少。转染Ｗｎｔ１、Ｗｎｔ５或Ｗｎｔ１０ｂ的２９３细胞条件培养基联合一些细胞因子，如ＫＬ、ＩＬ?３等可刺激造血干细胞扩增７倍、８倍或１１倍［８］。这些证据表明，造血干细胞及其造血微环境可以接受Ｗｎｔ信号并对其作出反应。而且Ｗｎｔ信号对造血干细胞微环境中各细胞成分的维持有调节作用，以维持造血微环境的稳定。

　　３.２  Ｗｎｔ通路对神经前体细胞的调节  在ＣＮＳ，β?ｃａｔｅｎｉｎ信号能控制神经前体细胞的生长以及细胞增殖与分化的平衡。研究者利用两个条件性的β?ｃａｔｅｎｉｎ突变型等位基因来改变ＣＮＳ组织中的βｃａｔｅｎｉｎ信号：一个剔除β?ｃａｔｅｎｉｎ，另一个过表达有活性的β?ｃａｔｅｎｉｎ；在剔除β?ｃａｔｅｎｉｎ以后，小鼠大脑和脊髓的神经组织成分减少，神经前体细胞群也不能维持，而过表达β?ｃａｔｅｎｉｎ小鼠的大脑和脊髓组织成分则大量增加，神经前体细胞群体增大。说明β?ｃａｔｅｎｉｎ信号对神经前体细胞池的维持，神经前体细胞的增殖与分化至关重要［９］。神经嵴是脊椎动物神经系统发育过程中一个由多潜能细胞群体构成的迁移性结构。Ｗｎｔ蛋白参与神经嵴发生，Ｓａｉｎｔ?Ｊｅａｎｎｅｔ等发现正常情况下表达于神经管背侧区域的Ｗｎｔ?１和Ｗｎｔ?３ａ，在爪蟾外植体中通过与ｎｏｇｇｉｎ和ｃｈｏｒｄｉｎ的协同，能诱导神经嵴的形成，表现为神经嵴标志物Ｋｒｏｘ?２０，　ＡＰ?２及ｓｌｕｇ的表达；Ｗｎｔ?１和Ｗｎｔ?３ａ的过表达将导致神经嵴细胞增多；而ＧＳＫ?３β的过表达由于抑制了Ｗｎｔ／β?ｃａｔｅｎｉｎ途径，能导致上述神经嵴标志物分子表达的明显下调［１０］。Ｉｋｅｙａ等通过抑制Ｗｎｔ?１和Ｗｎｔ?３ａ的表达，也发现会导致小鼠神经嵴衍生物明显不足，同时背外侧神经管中的神经前体细胞显著减少［１１］。

　　３.３  Ｗｎｔ通路对其他细胞增殖分化的调节  Ｗｎｔ信号除了对造血干细胞增殖分化有调控作用时，对其他干细胞也有作用。在对胚胎干细胞的研究中发现，如果ＡＰＣ基因突变则可抑制胚胎干细胞向三胚层组织分化而维持其增殖状态，这一效应主要是通过胞内β?ｃａｔｅｎｉｎ浓度的升高来实现的［１２］。间充质干细胞是来源于骨髓的多潜能干细胞，在体外可分化为骨、软骨、脂肪细胞。小剂量的Ｗｎｔ可以扩增未分化的间充质干细胞，而大剂量的Ｗｎｔ则抑制间充质干细胞向脂肪细胞分化，增加碱性磷酸酶的表达。表明其有促进成骨形成起始的作用［１３］。Ｈｕｓｓａｉｎ等通过实验证明，Ｗｎｔ／β?ｃａｔｅｎｉｎ信号通路对胚肝细胞的增殖分化起作用。将取自小鼠胚胎的肝组织在含有Ｗｎｔ３ａ无血清的条件培养基中培养。对照组中培养的肝细胞出现结构及增殖能力的丢失，细胞凋亡增加。而在含Ｗｎｔ３ａ的胚胎肝细胞条件下则表现出细胞数量的增加合类管组织的重排［１４］。此外，Ｗｎｔ信号对表皮干细胞、毛囊干细胞等均有不同程度的影响。

　　３.４  Ｗｎｔ信号通路与肿瘤的发生  癌基因或抑癌基因的突变均可导致正常调控细胞增生的调节途径不恰当的活化，使细胞增生失控而致肿瘤生成。在Ｗｎｔ通路中任何一步发生障碍都可致癌。其异常情况大致可分为３类：一是组成Ｗｎｔ信号途径的蛋白、转录因子或基因被破坏或变异导致该途径关闭或局部途径异常活跃。二是过多的Ｗｎｔ信号使整个途径都异常活化，细胞进行不必要的增殖。三是没有Ｗｎｔ信号时，细胞内其它的活动也会通过Ｗｎｔ途径来刺激或诱发细胞乃至机体不正常反应。已发现Ｗｎｔ信号途径的成分在多种人类癌症中发生突变。如ＡＰＣ、β?ｃａｔｅｎｉｎ等，这些突变使细胞无能力β?ｃａｔｅｎｉｎ至恰当水平。突变β?ｃａｔｅｎｉｎ会产生功能增加的β?ｃａｔｅｎｉｎ蛋白也可逃避破坏复合体的调节。这些突变的最终结果是Ｗｎｔ靶基因的组成性激活及细胞增生的失控［１５］。当β?ｃａｔｅｎｉｎ氨基末端的磷酸化位点被除去后，β?ｃａｔｅｎｉｎ对ＧＳＫ３β的负调控就不敏感了。人类多种肿瘤的产生与这些磷酸化位点的突变有关。其可能的原因丝磷酸化位点的突变导致β?ｃａｔｅｎｉｎ不能被有效降解。在胞质内过量积聚后进入胞核。无限制地激活下有基因，产生肿瘤。而过度的Ｗｎｔ信号将破坏抑癌基因，激活重要的原癌基因，并通过Ｗｎｔ途径导致癌症。

　　４  展望
   
　　Ｗｎｔ通路是调控细胞增殖和分化的重要途径。在机体的各个系统中均起着重要的作用。通过研究Ｗｎｔ通路调控造血系统的重建及修复损伤的能力，将为临床血液疾病及将造血干细胞用于骨髓移植等方面指明一条新方向。对于在肿瘤层次所认识的Ｗｎｔ转导通路的作用将有利于我们进一步研究肿瘤的发生与，并可尝试通过生物手段敲除或修复突变基因以达到治疗肿瘤的目的。至于它的更多功能及作用方式仍值得深入研究。

【】
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　　［１５］Ｔｕｌａｃ　Ｓ，Ｎａｙａｋ　ＮＲ，Ｋａｏ　ＬＣ，ｅｔ　ａｌ．　Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ，　ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ，　ａｎｄ　ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｃａｎｏｎｉｃａｌ　Ｗｎｔ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｐａｔｈｗａｙ　ｉｎ　ｈｕｍａｎ　ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｕｍ［Ｊ］．Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ　Ｍｅｔａｂ，２００３，８８（８）：３８６０６．