银屑病发病机制的研究进展

【关键词】  银屑病；发病机制；易感基因；ＩＬ?２０

    寻常型银屑病（以下简称银屑病）是一种常见、顽固、严重影响患者生活质量的皮肤病。根据１９８４年全国银屑病科研协作组的调查结果显示我国患病率约为０.１２３％，发病率约为０.１２％。男性患病率高于女性，城市患病率高于，北方患病率高于南方。国外资料显示银屑病患病率约为１％３％，以欧洲和北美的白人最常见，美国黑人少见，印第安人几乎不发病。银屑病病程不定，往往是慢性缓解与恶化交替出现。临床上分为四型，即寻常型、脓疱型、关节病型与红皮病型，其中寻常型占９０％以上。目前银屑病发病的确切病因和发病机制尚未完全阐明，而遗传因素和免疫因素已被证明在疾病发生和病理过程中起到了十分重要的作用。其中，ＩＬ?２０及其受体在银屑病发病机制研究中的作用逐渐受到重视。
　　１  遗传因素在银屑病发病中的作用
    基于对银屑病家系的分析，已证明银屑病是一种多基因复杂遗传疾病，多个基因相互之间，或者与环境因素之间相互作用引起疾病的发生。目前发现有７个银屑病易感基因位点已被收入人ＯＭＩＭ（ＯＮＬＩＮＥ　ＭＥＮＬＩＡＮ　ＩＮＨＥＲＩＴＡＮＣＥ　ＩＮ　ＭＡＮ，在线《人类孟德尔遗传》），分别是：定位于６ｐ２１.３的ＰＳＯＲＳ１（ｐｓｏｒｉａｓｉｓ　ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ　１），定位于１７ｑ的ＰＳＯＲＳ２，定位于４ｑ的ＰＳＯＲＳ３，定位于１ｑ的ＰＳＯＲＳ４，定位于３ｑ的ＰＳＯＲＳ５，定位于１９ｐ的ＰＳＯＲＳ６，定位于１ｐ的ＰＳＯＲＳ７［２，３］。
　　１.１  ＰＳＯＲＳ１  ＰＳＯＲＳ１是最主要的银屑病易感基因位点，位于人类ＭＨＣ?Ｉ基因区，目前范围已经缩小到ＨＬＡ?Ｃ位点端粒端６０ｋｂ的片段中。也有人进一步发现ＰＳＯＲＳ１位于ＨＬＡ?Ｂ和ＨＬＡ?Ｃ之间，暗示ＰＳＯＲＳ１可能是一个变异基因，负责调控ＨＬＡ?Ｃ和其他基因在ＭＨＣ?Ｉ类分子的表达。ＰＳＯＲＳ１包括９个候选基因，目前有两个基因研究的比较多，一个是编码ＣＣＨＣＲ１基因，是一种变异的与银屑病相关的ＨＣＲ（ｃｏｉｌｅｄ?ｃｏｉｌ　ａｌｐｈａ?ｈｅｌｉｃａｌ　ｒｏｄ　ｐｒｏｔｅｉｎ），变异后的ＨＣＲ具有一个短小的α螺旋结构，提示这个结构变化可能影响其抗原性和生化特性，有实验指出ＨＣＲ在银屑病皮损中的表达高于正常皮肤［４］；另一个是编码角质锁链素（ＣＤＳＮ）基因，ＣＤＳＮ基因具有高度多态性，ＣＤＳＮ通常表达在终末分化的角质细胞和毛发的根鞘中，ＣＤＳＮ可以影响桥粒的形成，确保表皮角质层细胞紧密连接起来，有人发现ＣＤＳＮ在银屑病皮损中高水平表达，与银屑病脱屑形成有关［５］。
　　１.２  其他易感基因位点 
 
　　ＰＳＯＲＳ２区域包括３个候选基因，ＳＬＣ９Ａ３Ｒ１、ＮＡＴ９、ＲＡＰＴＯＲ。其中，ＳＬＣＡ３Ｒ１与ＮＡＴ９影响免疫突触部位细胞骨架的形成；ＲＡＰＴＯＲ是ＭＴＯＲ调节蛋白，ＭＴＯＲ是一种能够调节细胞对外界生长因子等激素刺激后产生的增殖分化程度的蛋白质，ＲＡＰＴＯＲ通过调节ＭＴＯＲ来影响细胞的增殖分化；编码干扰素调节因子２（ＩＲＦ２）位于ＰＳＯＲＳ３区域，在ＩＲＦ２缺陷小鼠中Ｉ型干扰素产生的信号可以过度表达引起类似银屑病的症状［６］；ＰＳＯＲＳ４长度２Ｍｂｐ左右，编码表皮分化复合体（ＥＤＣ，ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ　ｃｏｍｐｌｅｘ），包括一系列基因，编码Ｓ１００蛋白，短小的富含脯氨酸的蛋白质（ｓｍａｌｌ　ｐｒｏｌｉｎ－ｒｉｃｈｐｒｏｔｅｉｎ，　ＳＰＲＲｓ）和ｌａｔｅ　ｅｎｖｅｌｏｐｅ　ｐｒｏｔｅｉｎ（ＬＥＰｓ），与角质细胞分化成熟有关；ＳＬＣ１２Ａ８位于ＰＳＯＲＳ５区域，是此区域中第一个被证明与银屑病发病有关的基因，ＳＬＣ１２Ａ８是ｃａｔｉｏｎ?ａｎｄ?ｃｈｌｏｒｉｄｅ?ｃｏｕｐｌｅｄ　ｃｏ?ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ　基因家族成员，但是其转运物质还不清楚［７］；ＪｕｎＢ位于ＰＳＯＲＳ６区域，是ＡＰ１转录因子的组成成分，参与对多种组织中细胞的增殖、分化、应激反应和细胞因子的表达，有研究表明其激活的细胞因子表达与银屑病有关［８］。目前，我们对许多候选基因的功能还不十分清楚，相信随着技术水平的不断和科学家们不断的实践，对银屑病易感基因的研究也将取得新的突破。
　　２  免疫因素在银屑病发病中的作用
    银屑病主要病理表现为角质细胞增殖分化异常，角质化不完全。因此，最初人们把研究重点放在角质细胞上，发现银屑病患者皮肤与正常皮肤表达的角蛋白类型有所区别，这些角蛋白刺激机体免疫系统产生的自身抗体对于角质形成细胞的异常增殖分化有一定的影响。随着研究的进一步发展，人们发现银屑病皮损处浸润的单核细胞对角质形成细胞的增殖分化有一定的影响，可能在银屑病发病和皮损持续过程中起到重要作用，其中最重要的就是Ｔ淋巴细胞。
　　２.１  Ｔ淋巴细胞 
　　Ｔ淋巴细胞根据其免疫表型与功能的不同分为两个亚型：ＣＤ４+辅助性Ｔ细胞（Ｔｈ）与ＣＤ８+细胞毒性Ｔ细胞（Ｔｃ），Ｔｈ细胞还可分为Ｔｈ１细胞与Ｔｈ２细胞，Ｔｈ１细胞接受刺激后产生ＩＬ?２，ＩＦＮ，ＴＮＦ等细胞因子，与细胞免疫有关，Ｔｈ２细胞产生ＩＬ?４，ＩＬ?５，ＩＬ?１０等细胞因子，与体液免疫有关，Ｔｈ１细胞与Ｔｈ２细胞通过其产生的细胞因子互相抑制对方的分化，在一定条件下也可以相互转化。研究发现Ｔｈ１细胞对银屑病的发病与持续有促进作用，而Ｔｈ２细胞却有与Ｔｈ１细胞相反的作用。
　　在进一步对银屑病皮损的研究中发现ＣＤ８+Ｔ细胞主要存在表皮中，ＣＤ４+Ｔ细胞主要存在真皮中。这些发现均提示由于炎症化学趋化因子的存在导致Ｔ细胞的定向化学趋化，局部组织浸润，释放炎症性、增殖性细胞因子，促使表皮角质细胞的过度增殖而引起银屑病皮损。使用Ｔ细胞免疫抑制剂ＦＫ５０６和环孢霉素以及ＣＤ４／ＣＤ３单克隆抗体可使症状明显得到改善，充分证明Ｔ淋巴细胞尤其是ＣＤ４+Ｔ淋巴细胞在银屑病发病中起关键性作用。对于ＣＤ８+Ｔ细胞在银屑病发病中的作用意见不一，有人发现在皮损消退过程中ＣＤ８+Ｔ细胞增多和ＣＤ４+Ｔ细胞减少，ＣＤ８+Ｔ细胞很有可能与病情改善有关。也有人认为ＣＤ８+Ｔ细胞与银屑病的病情加重有关［９］。
　　２.２  ＤＣ  在银屑病患者皮损处有大量的ＤＣ细胞，其中一些ＤＣ是在正常皮肤中不存在的，例如ＰＤＣ。这些ＤＣ细胞和角质细胞在接受外界刺激，例如细菌病毒感染，外伤等会产生前炎症因子，这些前炎症因子趋化Ｔ淋巴细胞以及其它一些免疫效应细胞到皮损处，一些由ＤＣ产生的细胞因子可以直接作用于角质细胞，引起病理改变，甚至角质细胞激活后也产生一些细胞因子通过自分泌和旁分泌引起病理改变，例如ＩＬ?２０。被趋化的Ｔ淋巴细胞主要是Ｔｈ１和Ｔｃ细胞，他们在皮损处被激活，产生ＩＦＮ?γ，ＴＮＦ，ＩＬ?２，ＩＬ?１２等细胞因子［１０］。ＩＦＮ?γ与ＴＮＦ是引起角质细胞银屑病改变的主要两个细胞因子，有报道指出ＩＦＮ?γ和ＴＮＦ与角质细胞短时间接触就可以诱导激活角质细胞内１００多个基因的转录表达［２０，２１］，引起角质细胞过度增生产生银屑病典型皮损改变。虽然Ｔｃ细胞可以产生穿孔素，颗粒酶，ＦＡＳＬ来介导细胞凋亡，但是在银屑病皮损处，细胞因子对角质细胞的增生作用远远大于这种凋亡作用，因此皮损处表现为增生。另外有报道指出ＮＫＴ细胞激活与调节性Ｔ细胞的缺陷也对银屑病的发病与持续发展有一定影响［１１］。
　　２.３  细胞因子
　　ＩＬ?２３是ＩＬ?１２细胞因子家族成员，由角质细胞和ＰＤＣ细胞产生，可以激活Ｔ淋巴细胞，刺激Ｔ淋巴细胞增殖。
　　在银屑病皮损中，ＩＬ?２３极低水平表达，有报道指出这种低水平的ＩＬ?２３是正常皮肤的几倍，说明ＩＬ?２３可能在银屑病发病与皮损维持中有重要的作用［１２］。ＩＬ?２３可以刺激ＣＤ４＋Ｔ细胞亚群产生ＩＬ?１７。ＩＬ?１７是一种由Ｔ淋巴细胞产生的前炎症因子，刺激表皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞等其他细胞产生前炎症因子，而且ＩＬ?１７也可以与其他前炎症因子共同作用，诱导ＴＮＦ的生成。
　　３  ＩＬ?２０、ＩＬ?１９与银屑病的关系
    随着白细胞介素家族成员ＩＬ?２０和ＩＬ?１９的发现，有研究指出ＩＬ?２０和ＩＬ?１９以及它们的受体与早期银屑病发病与疾病的持续有密切关系。资料显示大剂量ＩＬ?１９和ＩＬ?２０分别刺激ＢＨＫ细胞可以激活ＳＴＡＴ１细胞信号传导途径，而ＳＴＡＴ１也在ＩＦＮ?γ引发的细胞信号传导途径中起重要作用，所以银屑病的发病有可能与ＳＴＡＴ１细胞信号传导途径引起的变化有关，ＩＬ?１９与ＩＬ?２０可能合并其它细胞因子在银屑病发病与维持过程中发挥作用。
    
　　有实验指出在ＨａＣａＴ和ＢＨＫ细胞中两种类型的受体与配体结合后，激活ＳＴＡＴ３细胞信号传导途径。进一步研究表明ＩＬ?２２ＲＡ胞浆部分具有２个ＳＴＡＴ３结合位点，而ＩＬ?２０ＲＢ具有４个ＳＴＡＴ３结合位点。ＩＬ?２０ＲＢ胞浆部分具有与ＩＦＮ?ＲＡ相似的Ｔｙｋ２结合为点，提示受体激活后可能具有与ＩＦＮ相似的作用。Ｂｌｕｍｂｅｒｇ　等人发现ＩＬ?２０可以激活人类角质细胞系ＨａＣａＴ　细胞的ＳＴＡＴ３　途径，引起ＳＴＡＴ３　分子相关基因的活化和转录，具体来说是在ＩＬ?２０　刺激下，ＨａＣａＴ　细胞中的ＴＮＦ?α，ＭＣＰ?１，ＭＲＰ?１４　等细胞因子的表达上调，而这几种细胞因子和早期的炎症启动和免疫应答密切相关：ＴＮＦ?α可活化单核和巨噬细胞，提高其杀伤活性，并上调巨噬细胞ＭＨＣ?Ⅱ分子，提高它的抗原递呈能力，还能刺激内皮细胞表达ＭＨＣ?Ⅰ类抗原，同时促进中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞黏附到内皮细胞上，参与炎症反应；ＭＣＰ?１　则可趋化激活Ｔ　细胞、单核细胞、激活嗜碱性粒细胞，促进ＮＫ细胞细胞毒活性；ＭＲＰ?１４　是一种Ｓ１００　钙离子结合蛋白，在白细胞整合素的活化中起作用，调节表皮炎症。进一步研究发现，ＳＴＡＴ３基因敲除的角质细胞尽管可以形成表面上正常的表皮，但它们在外伤愈合和毛发生长方面有着明显的缺陷，而且ＳＴＡＴ３　敲除的角质细胞对表皮生长因子（ＥＧＦ）、肝细胞生长因子（ＨＧＦ）、ＩＬ?６　的刺激不产生细胞效应。研究人员还发现ＩＬ?２０　可刺激角化细胞的增生和分化，这一过程似乎与活化的Ｔ细胞有关，活化的Ｔ细胞可分泌ＩＦＮ?γ，尽管ＩＦＮ?γ在正常条件是诱导巨噬细胞、Ｔ　细胞、Ｂ　细胞等细胞ＭＨＣ　Ⅱ分子的表达，提高它们的抗原递呈能力，但在皮肤炎症环境中，ＩＦＮ?γ则可诱导角质细胞表达角质蛋白１７，促进角质细胞的增生［１３，１４］。有报道称ＩＬ?２０不仅能够影响角质细胞，而且还可以诱导单核细胞产生ＩＬ?６和ＴＮＦ?α，诱导ＣＤ８+Ｔ细胞表达ＫＧＦ，ＩＬ?６，ＴＮＦ?α，ＲＯＳ等［１５］，这与银屑病发病与皮损持续发展有关。ＩＬ?２０转基因小鼠的皮肤组织表现出银屑病的相关症状，角质细胞过度增生，Ｋ６，Ｋ５，Ｋ１４等角蛋白表达异常。而ＩＬ?１９转基因小鼠并没有明显的皮肤症状［１６］。研究者发现在银屑病皮损处ＩＬ?１９ｍＲＮＡ和ＩＬ?２０ｍＲＮＡ的表达比正常皮肤高，ＩＬ?２０ＲＡｍＲＮＡ与ＩＬ?２０ＲＢｍＲＮＡ的表达较正常皮肤下降［１７］，经过卡泊三醇或者ＣｓＡ后，随着皮损的好转ＩＬ?１９和ＩＬ?２０ｍＲＮＡ水平下降，但是ＩＬ?１９，ＩＬ?２０，ＩＬ?２０ＲＡ和ＩＬ?２０ＲＢ的ｍＲＮＡ水平经过短期治疗都不能达到正常皮肤水平［１８、１９］。目前，对于ＩＬ?２０与ＩＬ?１９究竟是如何被诱导产生及它们详细的作用机理都不十分清楚，但它们在银屑病发病与持续发展中的作用是值得重视的［２０］。
　　4  结论
    目前，银屑病发病机制尚不清楚，在科学家发现在银屑病皮损中癌基因和抑癌基因表达异常，在易感基因重叠、共享生物化学信息传导途径等方面银屑病与其他疾病存在着微妙的联系［２１］。近几年骨髓的造血干细胞的异常分化导致异常Ｔ细胞的产生而导致银屑病的发病逐渐被科学家重视，近些年来有许多骨髓移植后银屑病好转的报道，也有银屑病通过骨髓移植从供体转移到受体上的报道。加强对易感基因以及其表达产物与角质细胞的发生和永生的关系进行研究，对我们进一步寻找新的更有效治疗银屑病的方法起到重要的指导作用［２２］。目前对银屑病的治疗方案主要目的是阻断ＴＮＦ?α的作用，抑制致病Ｔ淋巴细胞浸润与激活，虽然这些治疗方案安全有效，但是都干扰了由进化形成的人类皮肤的免疫屏障作用，长期治疗很有可能引起感染和肿瘤的发生［２３］。ＩＬ?２０的发现，以及它与银屑病的关系已逐渐被证实，在研究银屑病致病机制及其发展变化过程，以及寻找有效的治疗手段［２４］等方面给我们指出了新方向。
【】
  　　［１］陈洪铎．寻常型银屑病的生物制剂［J］．沈阳医学院学报，２００４，６（３）：１２５－１２７．

　　［２］Ｃｈａｍｉａｎ Ｆ．Ａｌｅｆａｃｅｐｔ　ｒｅｄｕｃｅｓ　ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇ　Ｔ　ｃｅｌｌｓ，　ａｃｔｉｖａｔｅｄ　ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ　ｃｅｌｌｓ，　ａｎｄ　ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　ｇｅｎｅｓ　ｉｎ　ｐｓｏｒｉａｓｉｓ　ｖｕｌｇａｒｉｓ ［J］．　Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ　Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，２００５，１０２：２０７５－２０８０．

　　［３］Ａｎｎｅ　Ｍ，　Ｂｏｗｃｏｃｋ，　Ｊａｍｅｓ　ＧＫ．Ｇｅｔｔｉｎｇ　ｕｎｄｅｒ　ｔｈｅ　ｓｋｉｎ：　ｔｈｅ　ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ　ｏｆ　ｐｓｏｒｉａｓｉｓ［J］．Ｎａｔｕｒｅ　ｒｅｖｉｅｗｓ　ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２００５，５：６９９－７１１．

　　［４］Ｅｌｏｍａａ Ｏ．Ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ　ｍｏｕｓｅ　ｍｏｄｅｌｓ　ｓｕｐｐｏｒｔ　ＨＣＲ　ａｓ　ａｎ　ｅｆｆｅｃｔｏｒｇｅｎｅ　ｉｎ　ｔｈｅ　ＰＳＯＲＳ１　ｌｏｃｕｓ［J］．Ｈｕｍ Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ，２００４，１３：１５５１－１５６１．

　　［５］Ｇａｌｌｉｎａｒｏ Ｈ．Ａ　４.２　ｋｂ　ｕｐｓｔｒｅａｍ　ｒｅｇｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｈｕｍａｎ　ｃｏｒｎｅｏｄｅｓｍｏｓｉｎ　ｇｅｎｅ　ｄｉｒｅｃｔｓ　ｓｉｔｅ?ｓｐｅｃｉｆｉｃ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｉｎ　ｈａｉｒ　ｆｏｌｌｉｃｌｅｓ　ａｎｄ　ｈｙｐｅｒｋｅｒａｔｏｔｉｃ　ｅｐｉｄｅｒｍｉｓ　ｏｆ　ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ　ｍｉｃｅ［J］．Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ，２００４，１２２：７３０－７３８．

　　［６］Ｆｏｅｒｓｔｅｒ　Ｊ，　Ｎｏｌｔｅ　Ｉ，　Ｓｃｈｗｅｉｇｅｒ　Ｓ，ｅｔ　ａｌ．　Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ＩＲＦ?２　ｇｅｎｅ　ａｓ　ａ　ｃａｎｄｉｄａｔｅ　ｆｏｒ　ＰＳＯＲＳ３［J］．　Ｊ　Ｉｎｖｅｓｔ　Ｄｅｒｍａｔｏｌ，２００４，１２２（１）：６１－6４．

　　［７］Ｈｕｆｆｍｅｉｅｒ　Ｕ，　Ｌａｓｃｏｒｚ　Ｊ，　Ｔｒａｕｐｅ　Ｈ，　ｅｔ　ａｌ．　Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ　ｌｉｎｋａｇｅ　ｄｉｓｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ　ａｎａｌｙｓｉｓ　ｏｆ　ＳＬＣ１２Ａ８　ａｔ　ＰＳＯＲＳ５　ｃｏｎｆｉｒｍｓ　ａ　ｒｏｌｅ　ｉｎ　ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ　ｔｏ　ｐｓｏｒｉａｓｉｓ　ｖｕｌｇａｒｉｓ［J］．Ｊ　Ｉｎｖｅｓｔ　Ｄｅｒｍａｔｏｌ，２００５，１２５（５）：９０６－9１２．

　　［８］Ｒａｉｎｅｒ　Ｚ，Ｒｏｂｅｒｔ，Ｅ，Ｌｕｋａｓ　Ｋ，ｅｔ　ａｌ．Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ?ｌｉｋｅ　ｓｋｉｎ　ｄｉｓｅａｓｅ　ａｎｄ　ａｒｔｈｒｉｔｉｓ　ｃａｕｓｅｄ　ｂｙ　ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ　ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　ｄｅｌｅｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｊｕｎ　ｐｒｏｔｅｉｎｓ［J］．Ｎａｔｕｒｅ，２００５，４３７：３６９－３７５．

　　［９］Ｏｊｅｄａ　Ｒ，　Ｓａｎｃｈｅｚ　Ｒｅｇａｎａ　Ｍ，　Ｍａｓｓａｎａ　Ｊ，　ｅｔ　ａｌ．　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ　ｗｉｔｈ　ｔｈｅ　ｕｓｅ　ｏｆ　ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ　Ａ　ｉｎ　ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．　Ｒｅｓｕｌｔｓ　ｏｆ　ａｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ　ｓｔｕｄｙ［J］．　Ｊ　Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇ　Ｔｒｅａｔ，２００５，１６（４）：２３８－２４１．

　　［１０］Ｂａｎｎｏ　Ｔ，　Ｇａｚｅｌ　Ａ，Ｂｌｕｍｅｎｂｅｒｇ Ｍ．　Ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｔｕｍｏｒ　ｎｅｃｒｏｓｉｓ　ｆａｃｔｏｒ－α　（ＴＮＦα）　ｉｎ　ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅｓ　ｒｅｖｅａｌｅｄ　ｕｓｉｎｇ　ｇｌｏｂａｌ　ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ　ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ［J］．　Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，２００４，２７９：３２６３３－３２６４２．

　　［１１］Ｓｕｇｉｙａｍａ　Ｈ．Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　ｂｌｏｏｄ　ａｎｄ　ｔａｒｇｅｔ　ｔｉｓｓｕｅ　ＣＤ４+ＣＤ２５ｈｉｇｈ　ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ　Ｔ　ｃｅｌｌｓ　ｉｎ　ｐｓｏｒｉａｓｉｓ：　ｍｅｃｈａｎｉｓｍ　ｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇ　ｕｎｒｅｓｔｒａｉｎｅｄ　ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ　ｅｆｆｅｃｔｏｒ　Ｔ　ｃｅｌｌ　ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ［J］．　Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００５，１７４：１６４－１７３．

　　［１２］Ｇａｍｚｅ　Ｐ，　Ｒｅｇｉｅｎ　ＭＲ，Ｊａｎ　ＤＢ．Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　ａｎｄ　ｉｎ　ｓｉｔｕ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆ　ＩＬ?２３　ｂｕｙ　ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅｓ　ｉｎ　ｈｅａｌｔｈｙ　ｓｋｉｎ　ａｎｄ　ｐｓｏｒｉａｓｉｓ　ｌｅｓｉｏｎｓ：　ｅｎｈａｎｃｅｄ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｉｎ　ｐｓｏｒｉａｔｉｃ　ｓｋｉｎ［J］．　Ｊ　Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００６，１７６（３）：１９０８－19１５．

　　［１３］Ｂｏｃｋｅｌｍａｎｎ　Ｒ，　Ｈｏｒｎ　Ｔ，　Ｇｏｌｌｎｉｃｋ　Ｈ，　ｅｔ　ａｌ．　Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ?γ?ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　ｍｏｄｅｌ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｐｕｔａｔｉｖｅ　ｋｅｒａｔｉｎ　１７　ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ　ｌｏｏｐ　ｉｎ　ｐｓｏｒｉａｓｉｓ：　ｅｘｐｌｏｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｐｈａｒｍａｃｏ?ａｎｄ　ｇｅｎｅ?ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　ｅｆｆｅｃｔｓ［J］．　Ｓｋｉｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　Ｐｈｙｓｉｏｌ，２００５，１８（１）：４２－５４．

　　［１４］Ｊｏｈｎｓｔｏｎ　Ａ，　Ｇｕｄｊｏｎｓｓｏｎ　ＪＥ，Ｓｉｇｍｕｎｄｓｄｏｔｔｉｒ　Ｈ，　ｅｔ　ａｌ．　Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ　ｂｌｏｏｄ　Ｔ　ｃｅｌｌ　ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ　ｔｏｋｅｒａｔｉｎ　ｐｅｐｔｉｄｅｓ　ｔｈａｔ　ｓｈａｒｅ　ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ　ｗｉｔｈ　ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｌ　Ｍ　ｐｒｏｔｅｉｎｓ　ａｒｅ　ｌａｒｇｅｌｙ　ｒｅｓｔｒｉｃｔｅｄ　ｔｏｓｋｉｎ?ｈｏｍｉｎｇ　ＣＤ８+　Ｔ　ｃｅｌｌｓ［J］．Ｃｌｉｎ　Ｅｘｐ　Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００４，１３８（１）：８３－９３．

　　［１５］Ｗａｎｇ　ＹＣ，　Ｌｉ　ＨＨ，　Ｃｈｅｎ　ＰＣ，et al．　ＩＬ?２０：　ｐｒｏｍｏｔｅｒ　ａｎａｌｙｓｉｓ　ａｎｄ　ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ［J］．　Ｅｕｒ　Ｃｙｔｏｋｉｎｅ　Ｎｅｔｗ,２００３，１４：１７４．

　　［１６］Ｇａｌｌａｇｈｅｒ　Ｇ，　Ｅｓｋｄａｌｅ　Ｊ，　Ｊｏｒｄａｎ　Ｗ,ｅｔ　ａｌ．　Ｈｕｍａｎ　ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１９　ａｎｄ　ｉｔｓ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ：　ａ　ｐｏｔｅｎｔｉａｌ　ｒｏｌｅ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｔｈ２　ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ［J］．Ｉｎｔ　Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ,２００４，４：６１５－6２６．

　　［１７］Ｏｔｋｊａｅｒ　Ｋ，　Ｋｒａｇｂａｌｌｅ　Ｋ，　Ｆｕｎｄｉｎｇ　ＡＴ，ｅｔ　ａｌ．　Ｔｈｅ　ｄｙｎａｍｉｃｓ　ｏｆｇｅｎｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ?１９　ａｎｄ　ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ?２０　ａｎｄ　ｔｈｅｉｒ　ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ　ｉｎ　ｐｓｏｒｉａｓｉｓ［J］．　Ｂｒ　Ｊ　Ｄｅｒｍａｔｏｌ,２００５，１５３（５）：９１１－91８．

　　［１８］Ｋｏｋｓ　Ｓ，　Ｋｉｎｇｏ　Ｋ，　Ｒａｔｓｅｐ　Ｒ，　ｅｔ　ａｌ．　Ｃｏｍｂｉｎｅｄ　ｈａｐｌｏｔｙｐｅ　ａｎａｌｙｓｉｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ?１９　ａｎｄ　?２０　ｇｅｎｅｓ：　ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ　ｔｏ　ｐｌａｑｕｅ?ｔｙｐｅ　ｐｓｏｒｉａｓｉｓ［J］．Genes Immun,２００４，５（８）：６６２－66７．

　　［１９］Ｋｉｎｇｏ　Ｋ，　Ｋｏｋｓ　Ｓ，　Ｎｉｋｏｐｅｎｓｉｕｓ　Ｔ，ｅｔ　ａｌ．　Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ?２０　ｇｅｎｅ：　ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ　ｔｏ　ｐｌａｑｕｅ?ｔｙｐｅ　ｐｓｏｒｉａｓｉｓ［J］．Gemes Immun，２００４，５（２）：１１７－1２１．

　　［２０］Ｓａｂａｔ　Ｒ，Ｗａｌｌａｃｅ　Ｅ，Ｅｎｄｅｓｆｅｌｄｅｒ　Ｓ，et al．ＩＬ?１９　ａｎｄ　ＩＬ?２０：　ｔｗｏ　ｎｏｖｅｌ　ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ　ｗｉｔｈ　ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅ　ｉｎ　ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　ｄｉｓｅａｓｅｓ［J］．Expert Opin Ther Targets,２００７，１１（５）：６０１－6１２．

　　［２１］Ａｎｎｅ　Ｍ，　Ｂｏｗｃｏｃｋ，　Ｊａｍｅｓ　ＧＫ．　Ｇｅｔｔｉｎｇ　ｕｎｄｅｒ　ｔｈｅ　ｓｋｉｎ：　ｔｈｅ　ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ　ｏｆ　ｐｓｏｒｉａｓｉｓ［J］．　Ｎａｔｕｒｅ　Rｅｖｉｅｗｓ　Iｍｍｕｎｏｌｏｇｙ,２００５，５：６９９－７１１．

　　［２２］Ｍｅｇａｎ　Ｓ，Ｂｏｒｉｓ　Ｎ．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｓｅｖｅｒｅ　ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ　ｄｉｓｅａｓｅ　ｂｙｓｔｅｍ?ｃｅｌｌ　ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ［J］．Ｎａｔｕｒｅ,２００５，４３５：６２０－６２７．

　　［２３］Ｋｕｐｐｅｒ　ＴＳ．　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃ　ｔａｒｇｅｔｓ　ｉｎ　ｐｓｏｒｉａｓｉｓ［J］．Ｎ　Ｅｎｇｌ　Ｊ　Ｍｅｄ,２００３，３４９：１９８７－19９０．

　　［２４］Ｓｔｅｎｄｅｒｕｐ　Ｋ，Ｒｏｓａｄａ　Ｃ，Ｗｏｒｓａａｅ　Ａ，et al.Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ?２０　ａｓ　ａ　ｔａｒｇｅｔ　ｉｎ　ｐｓｏｒｉａｓｉｓ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ［J］．Ａｎｎ　Ｎ　Ｙ　Ａｃａｄ　Ｓｃｉ,２００７,１０：３６８－3８１．