对食管癌综合治疗的临床研究
【摘要】 中、晚期食管癌单一手术、放疗、化疗都较难取得满意的效果。近年来，许多作者采用综合的方法治疗食管癌，疗效有明显提高。为加深对食管癌综合治疗的现状的认识，本文对食管癌手术与放疗的结合，化疗与手术的结合，手术、放疗、化疗三结合的临床研究进行了综述。
【关键词】 食管肿瘤；手术治疗；放疗；化疗
食管癌在我国是常见恶性肿瘤之一，早期诊断不易，就诊病人70%~80%为中晚期，单一的手术、放疗、化疗难以取得良效，近年来对食管癌采取合理而有计划的综合治疗，疗效得以提高。现就综合治疗的现状综述如下。
1 放疗与手术结合的综合治疗
1．1 术前放疗
术前放疗可以达到提高切除率、降低分期和减少局部复发的目的，但能否减少远处转移和提高长期生存率目前尚存在不同观点。1998年英国进行了一项Meta分析评价术前放疗，对英、法、丹麦、挪威和的5组共1 147例随机研究资料进行分析，结果显示，与单纯手术组比较，术前放疗组的死亡危险度下降11%，2年绝对生存率受益3%，5年受益4%，P=0．062，该分析的结论是没有明显的证据表明术前放疗对长期生存有益[1]。
汪楣等[2]分析随诊满5年以上的418例食管癌，评估术前放射治疗和外科手术综合治疗食管癌的近、远期疗效。术前放射治疗组(R+S)195例，单纯手术组(S)223例。结果R+S组和S组手术切除率分别为90．3%和85．7%(P=0．08)，术后病理淋巴结转移率分别为22．2%和40．8%(P<0．01)，局部和区域复发率分别为22．7%和41．4%(P<0．01)。R+S组与S组1年生存率分别为72．0%和64．2%，3年生存率分别为47．6%和40．0%，5年生存率分别为42．8%和33．1%，R+S组生存率优于S组(P=0．024)。表明术前放疗能降低术后病理淋巴结转移率和缩小肿瘤及明显降期作用；能降低局部和区域复发率及明显提高长期生存率；能提高手术切除率，并不增加手术后并发症。赵玉林等[3]报道224例食管癌随机研究结果，108例术前加速放疗，每日照射2次，每次2 Gy，总量2周40 Gy/20次，5年生存率45．3%，明显高于术前常规放疗4周40 Gy/20次组的5年生存率(28．8%，P=0．001)。
1．2 术后放疗
一般认为术后放疗能提高食管癌的局部控制率，而不能改善远期生存率，故术后放疗不宜作为根治性食管癌的常规辅助治疗手段。Zieren等[4]报道一项术后放疗(33例)与单纯手术(35例)比较的研究结果。1，2，3年生存率术后放疗组分别为57%、29%、22%，单纯手术组为53%、31%、20%，两组差异无显著性，而术后放疗组发生吻合口纤维狭窄并发症明显增加。
肖泽芬等[5]对食管癌根治术后预防性放疗的临床价值进行了分析。495例食管癌根治性手术切除后，随机分为单一手术组(275例)和术后放疗组(220例)。术后3~4周开始放射治疗。全组5年生存率为39．4%。单一手术组和术后放疗组的5年生存率差异无显著性(P=0．4474)。单一手术组和术后放疗组的III期患者，其5年生存率分别为13．1%和35．1%(P=0．0027)。术后放疗组的胸内淋巴结、锁骨上淋巴结转移率和吻合口复发率分别为16．2%，3．1%和0．5%，单一手术组分别为25．9%，13．2%和5．8%(P<0．05)。吻合口狭窄的发生率单一手术组为1．8%，术后放疗组为4．1%(P>0．05)。表明术后预防性放疗可提高Ⅲ期食管癌根治术后的生存率；降低放疗部位淋巴结转移率和吻合口的复发率：术后放疗不增加吻合口狭窄等并发症。
2 化疗与手术的结合
2．1 初始化疗(新辅助化疗)
对食管癌的初始化疗有不同的看法，一般认为化疗后达到CR的患者术后有较长的生存期。既往的初始化疗方案仍以DDP+5?Fu为基础，目前包含紫杉类药物的新的方案已开始用于初始化疗，相信会有不同的结果。
一项随机对照研究比较了术前化疗与单纯手术的疗效[6]。400例患者接受两个周期的DDP+5?Fu的化疗，然后手术(CS组)；402例患者单纯手术(S组)。中位生存期CS组16．8个月，S组13．3个月； 2年生存率CS组43%，S组34%，两组数据的差异均存在显著性。表明术前化疗在改善生存方面优于单纯手术。Darnton 等[7]报道一项II期临床评价MIC方案作为初始化疗的疗效。共66例患者给予MMC6 mg/m2，IF0 3 g/m2，DDP50 mg/m2。每3周为1个周期，给予2~4个周期。化疗有效率61%(CR 18例，PR 22例)，79%得到根治性切除。总的中位生存期12．4个月，达到CR并且淋巴结阴性的患者比淋巴结阳性或未能切除的患者有明显长的生存期(22个月：9．4个月)。
Kelsen等[8]报告的一项III期试验比较了初始化疗合并手术方案与单纯手术的治疗方案，前一组是先给予3个疗程的化疗后(顺铂、氟尿嘧啶)再接受手术治疗。如果患者病情稳定，或者对初始化疗反应敏感，那么手术后再接受2个疗程化疗，这项大样本的试验共包括467名患者，结果显示，接受术前化疗的病例组的手术并发症与死亡率没有改善。分析表明，术前化疗无益于提高手术切除率、无复发存活率及总存活率。2002年Urschel等[9]报道一项Meta分析的结果，共分析11项初始化疗加手术与单纯手术的随机对照试验，共1 976例患者，结果没有证明两者在生存方面有差异。
2．2 辅助性化疗
在食管癌术后辅助化疗中，以往的基本化疗方案是DDP+5?Fu方案。近年新药物(如紫杉醇、长春瑞滨、吉西他滨等)的应用，已初步显示出不错效果。
Ando等[10]报道一项多中心随机对照研究评价食管癌的术后辅助化疗。共242例患者，122例单纯手术，120例手术加术后化疗(DDP 80 mg/m2d1+5?Fu 800 mg/m2d1~5)。单纯手术组与术后化疗组比较，5年无病生存率45%：55%(P=0．037)，5年生存率52%：61%(P=0．13)。表明术后化疗对降低术后复发是有益的。
Armarlios等[11]评价术后给予紫杉醇(PTX)联合顺铂(DDP)方案对食管、贲门腺癌的疗效。59例患者术后予PTX 175 mg/m2 d1，DDP 75 mg/m2 d1，21 d 为1个周期。结果2年生存率60%，显示出较好疗效。主要毒副反应为骨髓抑制、恶心呕吐等。郑育举等[12]报道吉西他滨联合顺铂方案在Ⅲ期食管癌术后辅助化疗的应用。36例均行食管次全切除、颈部吻合术。术后第2~4周视情况开始辅助化疗(吉西他滨1 000 mg/m2，d1,8；顺铂总量75 mg/m2，分2次于d2,3应用；每21 d 重复)。结果36例1年生存率84%，同期28例Ⅲ期食管癌单纯手术1年生存率60．6%，有显著性差异(P<0．05)；毒副反应以血液系统及消化系统毒性为主，耐受性良好。表明吉西他滨联合顺铂方案Ⅲ期食管癌术后辅助化疗方面值得进一步研究。
2．3 减积性化疗
晚期或复发的食管癌的化疗，随着新药物的应用，疗效也得到改善，其标准方案尚有待探索。Airoldi等[13]报道一项多西化宾联合诺维本方案对食管癌的疗效。20例曾经放化疗、单纯手术或联合治疗后复发的食管鳞癌患者，给予多西化赛80 mg/m2d1+长春瑞滨20 mg/m2d1，21 d 为1个周期。主要的毒副反应是白细胞降低。有效率60%(3例CR，9例PR)，中位生存期10．5个月，81%的患者吞咽困难得到改善。杨义明等[14]报道紫杉醇联合顺铂方案治疗难治性晚期食管癌的疗效。64例为无手术指征或手术后复发转移的患者，均曾接受PF方案化疗2个周期后无效或缓解后再次进展。应用TP方案化疗，即紫杉醇175 mg/m2，3 h，d1；顺铂30 mg/d，d2~6；28 d 为1个周期，连用3个周期后评价近期疗效及不良反应。结果，64例患者CR 9例，PR 29例，SD 12例，PD 14例。有效率59．4%，中位缓解期4．8个月，中位生存期9．8个月(4~28个月)。主要不良反应为骨髓抑制。樊青霞等[15]报道长春瑞滨(NVB)联合顺铂(DDP)治疗食管鳞癌的疗效。33例食管鳞癌的患者应用NVB 30 mg/m2，d1~8；DDP总量80 mg/m2，d1~3，28 d 为1个周期。33例患者有效率44．79%(15/33)，CR 1例、PR 14例、SD 12例、PD 6例，中位生存期9．6个月。主要毒副反应为骨髓抑制，以白细胞减少为主。
3 手术、放疗、化疗三者结合
三种治疗模式的结合目前研究较多的是术前应用放化疗，大多认为术前放化疗可降低分期级别，提高手术切除率和长期生存率。 Heath等[16]报道一项II期临床试验评价术前放化疗结合术后化疗对食管癌的疗效。42例患者，术前给予放化疗(DDP+5?Fu+44 Gy 放疗)，手术后给予化疗(PTX+DDP)。结果，39例患者接受手术，其中29例对术前治疗有反应：11例达到PCR，18例得到降期。总的2年生存率62%，达到PCR的2年生存率91%，未达到者2年生存率51%。Lee等[17]报道一项III期临床试验比较术前放化疗与单纯手术的疗效，101例Ⅱ、Ⅲ期食管癌患者，50例单纯手术，51例术前放化疗(DDP+5?Fu+45．6 Gy 放疗)然后手术，结果显示虽然术前放化疗有较高的临床有效率，但两组总的生存期(27．3个月：28．2个月)和2年无病生存率(51%：49%)无明显差别。Jin等[18]报道一项回顾性研究，比较同期放化疗(CHT/RT：5?Fu和铂类+放疗)后手术(S)(CHT/RT+S组)和先给予诱导化疗(CHT：5?Fu+DDP+PTX)再加同期放化疗后手术(CHT+CHT/RT+S组)。结果5年生存率(71．1%：22．8%)、5年无病生存率(56．6%：27．6%)CHT+CHT/RT+S组比CHT/RT+S组明显占优。Ajani等[19]报道一项诱导化疗(CPT?11+DDP)后接术前的放化疗(45Gy放疗和5?Fu+PTX)然后手术共43例患者，结果PCR26%，PPR37%，中位生存期22．1个月，达到PCR或PPR的患者比未达到者有更长的生存期(25．6个月：18．5个月)。Urba等[20]报道一项术前放化疗后手术的II期临床报道。69例患者术前接受DDP 75mg/m2d1+PTX 60 mg/m2d1,8,15,22+放疗1．5 Gy 2次/d d1~5,8~12,15~19。90%的患者可以完全切除，19%达到CR，1，2，3年生存率分别为75%，50%，34%。日本有报道[21]29名患者接受奈达铂+5?Fu结合放疗治疗晚期食管癌。结果有效率59%(CR 4例、PR 13例)，中位生存时间238 d，1年生存率34．5%。显示包含奈达铂的方案的应用前景良好。 4 化疗与放疗结合的综合治疗
Reddy等[24]比较放化疗与单纯放疗的效果。42例单纯放疗，35例放疗结合化疗(DDP+5?Fu)。结果2年的局部控制率、无病生存率、生存率，放化疗组比放疗组分别为26%：5%，20%：2%和29%：7%，中位生存期14个月：7．5个月，表明放化疗结合明显优于单纯放疗。侯良宝等[25]报道一项放疗及放、化疗结合治疗食管癌疗效对比的临床研究。将280例食管癌患者随机分为两个组，一组140例行放射治疗后配合DF方案化疗(放化组)，另一组140例行单纯放射治疗(单放组)。两组均随访3年。结果，放化组与单放组1，2，3年生存率分别为62.1%，45．0%，34．2%和46．4%，32．1%，17．8%，放化组1，2，3年生存率明显高于单放组(P<0．05)，且无严重不良反应，两组局部控制率无显著性差异(P>0．05)，但放化组远处转移率明显低于单放组(P<0．01)。
放疗、化疗、手术三者的结合将是食管癌综合治疗的趋势。无法手术的晚期患者，放化疗结合明显优于单纯放疗。新的化疗药物(如紫杉类、长春瑞滨、吉西他滨等)的应用，使食管癌化疗的疗效也进一步得到提高。总之，合理而有效的综合治疗已取得较单一方法更为满意的疗效，提高了患者的长期生存率。
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