瘦素与多囊卵巢综合征的相关研究
作者：赵波 邵明君 陈黎 何云芹
【摘要】 目的 观察多囊卵巢综合征(PCOS)患者体内瘦素（leptin）水平与其它内分泌、代谢指标之间的关系，以及二甲双胍和口服避孕药（OC）联合应用对PCOS患者体内leptin水平的影响。方法 检测64例PCOS患者血清中卵泡刺激素（FSH）/黄体生成素(LH)比值、睾酮（T）、空腹血糖（FPG）、空腹胰岛素（FINS）、总胆固醇（TG）、甘油三脂（T-Ch）以及服用二甲双胍和OC前后 leptin浓度。 结果 BMI≥25kg/m2组和WHR≥0.80组leptin 浓度显著大于BMI<25kg/m2 和WHR<0.80组，差异有非常显著性（P<0.01）；服用二甲双胍和OC后leptin 浓度显著低于服药前（18.79±5.24) vs (14.11±4.58，P<0.05）；leptin 浓度与FINS、TG显著正相关（r值分别为0.599、0.563，P<0.01）；与BMI 、WHR亦具有显著相关性（r值分别为0.739、0.565，P<0.01）。 结论 leptin可能与PCOS发病有关， 二甲双胍和OC联合应用可有效降低PCOS血清中leptin水平。
【关键词】 多囊卵巢综合征 二甲双胍 口服避孕药 瘦素
【Abstract】 Objective To study the relationship between leptin and other endocrine index and the impact of metformin combination with oral contraceptives(OC) on serum leptin levels in polycystic ovarian sydrome (PCOS)patients. Methods A prospective study involves 64 PCOS patients. The levels of serum gonadotropin (LH, FSH), testosterone (T), fasting glucose（FPG）,fasting insulin (FINS), total cholesterol（TG）,triglyceride（T-Ch）and fasting leptin levels before and after treatment were measured. Results Leptin levels in BMI≥25kg/m2 and WHR≥0.80 groups were significantly higher than those in other groups（P<0.01）,while lower in post- treatment group than those in before treatment group（18.79±5.24 vs 14.11±4.58，P<0.05）;leptin levels were positively correlated with FINS ,TG , BMI and WHR respectively (r=0.599、0.563、0.739、0.565，P<0.01). Conclusions Leptin may play a role in the pathogenesisof PCOS, metformin combination with OC can decrease serum leptin levels effectively in PCOS patients.
【Key Words】 Polycystic ovary sydrome metformin and oral contraceptives Leptin
多囊卵巢综合征(PCOS)是女性最常见的内分泌紊乱性疾病，以月经稀发或闭经、排卵障碍、肥胖、不孕及多毛为特征。近年来的研究显示，瘦素（leptin）与PCOS发病有关，leptin是由肥胖基因编码脂肪细胞合成的蛋白质激素，它在下丘脑和周围信号之间形成反馈环，调节饮食行为、能量消耗和生殖功能。作者自2005年4月至2006年4月对PCOS患者体内leptin的水平及相关因素进行分析，旨在探讨leptin与PCOS发病的关系，以及二甲双胍和口服避孕药（OC）联合应用对PCOS患者体内leptin水平的影响。
1 资料与方法
1.1 一般资料 本组64例，年龄18～35岁。其中原发不孕37例、继发不孕15例、尚未达到不孕诊断标准12例；肥胖患者29例、非肥胖患者35例。PCOS诊断标准见［１］，所有患者近3个月未用激素。
1.2 观察指标 （1）一般指标：记录多毛及痤疮分布情况；体重指数（BMI）和腰臀比值（WHR），BMI>25kg/m2为肥胖，WHR>0.80为向心性肥胖。（2）血清学指标：隔夜禁食12h后，所有患者于早卵泡期或撤退性出血的第3～5d早晨空腹抽静脉血测定卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素(LH)、睾酮（T）值以及空腹血糖（FPG）、空腹胰岛素（FINS）、总胆固醇（TG）、甘油三脂（T-Ch）值，另采集患者服药前后静脉血（各5ml），经3000r/min离心10min，分离无溶血血清标本置-20℃冰箱保存，待测leptin浓度。
1.3 服药方法 复方醋酸环丙孕酮从月经或撤退性出血的第3天起服用，每晚1片；二甲双胍片，3次/d，500mg/次口服；连续服药3个月。
1.4 激素测定 leptin采用放射免疫法测定，试剂盒购自北京协和医药公司，LH、FSH、T采用酶免疫发光法、TG T-Ch采用酶法测定， FINS采用γ-计数仪GC-1200仪器测定, FPG采用自动生化分析仪，应用葡萄糖氧化酶法测定。
1.5 统计学方法 采用SPSS 12.0软件包进行统计分析，计量资料结果以（x±s)表示，均数比较用t检验、组内变量之间的相关分析选择Bivariate相关分析，P＜0.05有统计学意义。
2 结果
2.1 肥胖组、消瘦组和服药前后leptin水平比较 按照BMI、 WHR及服药前后将PCOS患者分为3组。从表1中可看出,BMI≥25kg/m2 组和WHR≥0.80组leptin 浓度显著大于BMI<25kg/m2 和WHR<0.80组，差异有非常显著性（P<0.01）；服用二甲双胍和OC后leptin 浓度显著低于服药前（18.79±5.24) vs (14.11±4.58），差异有显著意义（P<0.05）。
表1 各组之间leptin水平比较（略）
2.2 leptin水平与内分泌、代谢指标的相关性 leptin 浓度与LH/FSH 及T无显著相关性（r值分别为-0.066、0.296）；与FPG、T-CH无明显相关（r值分别为0.274、0.181）；与FINS、TG显著正相关（r值分别为0.599、0.563，P<0.01）；与BMI 、WHR亦具有显著相关性（r值分别为0.739、0.565，P<0.01）。
3 讨论
leptin由146个氨基酸组成，N-端21肽是信号肽，人类大网膜、后腹膜、肠系膜均能检测到leptin表达，尤以皮下组织最多，1994年由Zhang等［２］ 在遗传性肥胖小鼠模型中首次定位克隆。Leptin水平受多种因素的调节，普遍认为机体的体脂量是影响Leptin水平的主要因素，这种调节的生理意义在于：体脂的增加促进Leptin分泌，后者通过下丘脑体重调节中枢引起食欲降低，维持正常的体重平衡。从表1亦看出，BMI≥25kg/m2 组和WHR≥0.80组leptin 浓度显著大于BMI<25kg/m2 和WHR<0.80组，差异有非常显著性；而leptin 浓度与TG的显著相关性则充分证实了leptin抑制食欲，促进能量代谢以控制体内脂肪的存积作用。研究发现，瘦素不仅直接作用于下丘脑和垂体，也直接作用于卵巢，调节卵巢性激素的合成和分泌。Agarwal［３］等认为高leptin不但能阻断胰岛素样生长因子-I（IGF-I）促进FSH刺激E2分泌的协同作用，并直接抑制卵泡膜细胞中IGF-I促进LH的雄激素生成作用，使雄激素转化E2减少，以至LH高峰不足，推测PCOS妇女的高leptin水平可能通过抑制IGF-I作用而影响卵泡发育。本研究虽未发现leptin浓度与LH/FSH 及T的相关性，这可能与PCOS多因素的诱因造成内分泌的多态性有关，但血清leptin水平与BMI、 WHR显著正相关（r值分别为0.739、0.565，P<0.01），表明leptin水平与体内脂肪含量（BMI）及反映体内雄激素含量的体内脂肪分布（WHR）密切相关，间接反映了leptin与PCOS高雄激素的相关性。
研究报道，PCOS患者常伴存有高leptin血症、HI血症、高雄激素血症，三者恶性循环，参与PCOS的发生。正常情况下，INS促进leptin分泌，leptin可通过直接作用胰岛β细胞、抑制胰岛原基因表达或通过中枢抑制神经肽（NPY）的间接途径减少INS分泌,两者维持动态生理平衡。病理情况下此动态平衡打乱，Kellerer等［４］则认为高INS虽可升高leptin，但其生物活性却下降，原因是异常增高的INS干扰leptin受体后信号传递，血中增高leptin却无法抑制INS分泌，导致高INS血症。本研究亦发现leptin浓度与FINS显著正相关（r=0.599， P<0.01）。因此，PCOS患者体内leptin可能与INS共同参与PCOS内环境紊乱的病理变化。
已证实二甲双胍和OC能有效改善PCOS患者的高LH、高INS、高雄激素等内分泌紊乱［１，５］，本研究结果发现，服药后leptin 浓度显著低于服药前（18.79±5.24) vs (14.11±4.58），差异有显著意义（P<0.05）。有报道二甲双胍能恢复肥胖小鼠的leptin敏感性，降低血中leptin浓度［６］，并激活棕色脂肪中蛋白酶有丝分裂信号传导通路抑制leptin分泌［７］。本研究一方面证实了二甲双胍联合OC能有效降低PCOS患者的高leptin血症，另一方面也为高leptin参与PCOS的发生发展提供了有力的依据。
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1 叶碧绿,杨海燕,赵军招,等.二甲双胍与复方醋酸环丙孕酮联合应用对多囊卵巢综合征患者内分泌及代谢的影响. 中华妇产科杂志,2003,38(12):745～748.
2 Zhang Y, Proenca R, Maffer M, et al. Positional clining of the mouse obese gene and its human homologue. Nature,1994,372(2):425～432.
3 Agarwal SK,Vogel K,Weitsman SR,et al. Leptin antagonizes the insulin-like growth factor-I augmentation of steroidogenesis in granulose and theca cells of the human ovary. J Clin Endocrinol Metab, 1999,84(3):1072～1076.
4 Kellerer M, Lammers R, Fritsche A,et al. Insulin inhibits leptin receptor signaling in HEK293 cells at the level of janus kinase-2: a potential mechanism for hyperinsuline mia-associated leptin resistance . Diabetologia , 2001,44(9):1125～1132.
5 赵军招, 叶碧绿, 林金菊，等.二甲双胍在多囊卵巢综合征促排卵中的作用. 中华妇产科杂志, 2003, 38(9)：545～548.
6 Kim YW, Kim JY, Park YH, et al. Metformin restores leptin sensitivity in high-fat-fed obese rats with leptin resistance. Diabetes， 2006，55(3):716～724.
7 Klein J, Westphal S, Kraus D, et al. Metformin inhibits leptin secretion via a mitogen-activated protein kinase signalling pathway in brown adipocytes. J Endocrinol， 2004，183(2):299～307.
