脂质介导治疗急性胰腺炎的研究

【关键词】  胰腺炎・脂质体

      脂质体在20世纪60年代被英国Bangham等发现，70年代Gregoriadis等首次提出应用脂质体作为β半乳糖苷酶载体糖原积累疾病。此后，人们开始应用脂质体作为载体进行各方面的研究和疾病的治疗，如药物载体、基因介导以及治疗感染性疾病、心血管疾病和皮肤疾病等［1，2］。脂质体在治疗胰腺炎方面的研究资料尚少，但为胰腺炎的治疗指出了新的探索方向。

    1  脂质体介导治疗的机制和应用可行性

    Langner等［3］提出利用从类脂或药物聚集物可形成和易于结构控制的特性用于特殊目的，脂质体可改善药物动力学比如药物的自由形状，保护活性复合物不被降解，延长循环时间和可能获得部分或者全部的选择性。选择性改善了药物的效价、清除副作用和减少剂量。Fioa等［4］认为脂质体在医学上的主要应用是基于脂质体被作为药物和其他试剂的广谱传递体的潜在能力。Kaneda Y［5］指出脂质体作为药物递送系统是因为它能减少药物毒性和传递基因，其结构不断演化可使其成为在活体应用的有效的传递工具。为了逃避被网状内皮系统摄取，脂质体组成被优化；为了增强组织的靶向作用，脂质体的表面用特定细胞类型的抗体或配基修饰；为了提升基因转运效率，通过分子直接传入细胞，例如病毒小体可以同脂质体和融合基因的病毒包膜蛋白结合形成。Kunisawa等［6］证明了融合基因脂质体对癌基因治疗的应用。Park［7］认为脂质体运载肿瘤药物治疗肿瘤使药物循环时间加强，优于从肿瘤血管中渗透和滞留在肿瘤组织。指出下一代的脂质体应具有以下特性：正确的分子靶向作用；免疫性脂质体和识别肿瘤的配基结构。Templeton［8］从多方面论证了脂质体可作为广泛应用的非病毒性递药系统治疗人类疾病的可能性。Mamot C等［9］认为脂质体的给药系统可以克服抗癌药物耐药性，可以安全有效地把药物运到细胞内释放，从而避免或减少药物的溢出。Straubinger等［10］阐述了脂质体结合药物治疗肿瘤的几个机制：①协助治疗因子在肿瘤组织溶解；②药物缓慢释放达到药物最佳治疗效果；③延长药物的半衰期和增加药物在肿瘤内的浓度。Park等［11］指出在几个递药系统中脂质体递药是对肿瘤治疗影响最大的系统。脂质体改善包裹药物的化学稳定性，增加药物在肿瘤的积聚，延缓药物的暴露时间。

    2  脂质体介导药物或基因治疗急性胰腺炎的现状

    国内1997年袁耀宗等［12］首次利用脂质体介导大黄素对急性重症胰腺炎胰腺腺泡细胞自体吞噬现象进行研究，发现大黄素脂质体可以降低自体吞噬泡的出现率，从而限制了溶酶和消化酶的接触激活机会。2002年王单松等［13］开始应用脂质体介导人白细胞介素10基因治疗大鼠重症急性胰腺炎，能够显著改善重症急性胰腺炎病情，降低病死率。

    1998年3月Schmid等［14］实验研究指出在活体内利用DNA脂质体转移基因进入胰腺是可行的，同年6月Denham［15］认为人类IL10基因利用质粒脂质体可以转染大鼠胰腺的全部细胞类型，这个DNA能有效地转录mRNA而不引起炎症或腺泡细胞损害，可以减轻胰腺炎的病情，是一个有效的基因治疗方法。2003年Mikami等［16］成功地应用脂质体包裹药物使胰腺炎的局部巨噬细胞衰竭。这些初步研究表明了脂质体介导药物或者基因治疗的优越性和特异性，为更加深入的研究打下了基础。

    3  问题与展望

    脂质体递药系统是一个切实可行的给药方式.随着脂质体的稳定性、靶向性和药物包埋率的不断提高，利用脂质体作为急性胰腺炎治疗药物的载体，可以明显地提高药物靶向性，降低药物的副作用，为胰腺炎的治疗开辟一条新的用药途径。利用脂质体介导功能基因预防和治疗急性胰腺炎的并发症，降低病死率，从而成为急性胰腺炎治疗的崭新方向。

    参  考  文  献

    ［1］Kita Y,Tanaka T,Yoshida S,et al.Novel recombinant BCG and DNAvaccination against tuberculosis in a cynomolgus monkey model［J］.Vaccine,2005,23(1718):2132.

    ［2］Aleshin AN,Sawa Y,KitagawaSakakida S,et al.150kDa oxygenregulated protein attenuates myocardial ischemiareperfusion injury in rat heart［J］.J Mol Cell Cardiol,2005,38(3):517525.

    ［3］Langner M,Kral TE.Liposomebased drug delivery systems［J］.Pol J Pharmacol,1999,51(3):211222.

    ［4］Foia L,Costuleanu N,Pavel M.The biological effects of liposome interactions with the endoplasmic reticulum［J］.Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi,1998,102(12):5460.

    ［5］Kaneda Y.Virosomes:evolution of the liposome as a targeted drug delivery system［J］.Adv Drug Deliv Rev,2000,43(23):197205.

    ［6］Kunisawa J,Mayumi T.Application of novel drug delivery system,fusogenic liposome for cancer therapy［J］.Gan To Kagaku Ryoho,2001,28(5):57783.

    ［7］Park JW.Liposomebased drug delivery in breast cancer treatment［J］.Breast Cancer Res,2002,4(3):9599.

    ［8］Templeton NS.Cationic liposomemediated gene delivery in vivo［J］.Biosci Rep,2002,22(2):283295.

    ［9］Mamot C,Drummond DC,Hong K,et al.Liposomebased approaches to overcom anticancer drug resistance［J］.Drug Resist Updat,2003,6(5):271279.

    ［10］Straubinger RM,Arnold RD,Zhou R,et al.Antivascular and antitumor activities of liposomeassociated drugs［J］.Anticancer Res,2004,24(2A):397404.

    ［11］Park JW,Benz CC,Martin FJ.Uture directions of liposomeand immunoliposomebased cancer therapeutics［J］.Semin Oncol,2004,31(6 Suppl 13):196205.

    ［12］袁耀宗，于大江，吴建新，等.导向大黄素脂质体对急性重症胰腺炎胰腺腺泡细胞自体吞噬现象研究［J］.上海医学，1997,20(10):562565.

    ［13］王单松，靳大勇，吴肇汉，等.人白细胞介素10基因治疗大鼠重症急性胰腺炎实验研究［J］.中华医学杂志，2002,82(12):844847.

    ［14］Schmid RM,Weidenbach H,Yamagushi H,et al.Direct gene transfer into the rat pancreas using DNAliposomes［J］.Eur J Clin Invest,1998,28(3):220226.

    ［15］Denham W,Denham D,Yang J,et al.Transient human gene therapy:a novel cytokine regulatory strategy for experimental pancreatitis［J］.Ann Surg,1998,227(6):812820.

    ［16］Mikami Y,Takeda K,Shibuya K,et al.Do peritoneal macrophages play an essential role in the progression of acute pancreatitis in rats［J］.Pancreas,2003,27(3):253260.