下肢深静脉血栓演进的研究近况
【关键词】 静脉血栓形成·血栓后遗症·下肢·炎症反应
下肢深静脉血栓形成（deep venous thrombosis, DVT）是外科多发病。目前对急性DVT的效果还不够满意，少数患者可并发肺栓塞（pulmonary embolism, PE），多数则演变为血栓后遗症（post-thrombotic syndrome, PTS），严重影响生活质量和工作能力。
2001年，Nicolaides等［1］综合全球资料指出，在北美洲和欧洲的发病率为每年160人/10万人；有症状而非致命PE患者每年有20人/10万人；每10万人群中，患下肢静脉性溃疡者有300例，其中PTS引起者占25%。据Nevelsteen等［2］报道，施行外科和骨科大手术未采取预防措施者的DVT发病率分别为25%和50%。2004年，Baldwin等［3］综合资料指出，在家，每年有DVT患者3 000～6 000万人；在80岁男性人群中，DVT患病率为10.7%。
1 DVT演进的传统观点
DVT多发生于小腿腓肠肌静脉丛和髂-股静脉内，并可向近、远侧蔓延，重者可累及全肢，因此分全肢型和节段型两大类。DVT急性发病后，因静脉回流受阻，以患肢肿胀和胀痛为主。发病２周后血栓开始机化，其两端逐步由内皮细胞覆盖而进入慢性PTS阶段。学者们对这个时限的认识尚不统一，一般为2～4周。
传统的观点认为，PTS是一个漫长的过程，被阻塞的静脉管腔逐渐发生“再通化”。患肢远侧闭塞静脉的再通发生较早、较快，越向近侧则越迟、越慢，髂-股静脉再通的概率最低，仅为1%～2%。当闭塞的静脉主干完全再通后，其中的瓣膜已全遭破坏，从而发生血液倒流性病变。其远侧的静脉主干即使未发生DVT，浅静脉和静脉也会发生倒流，最终使患肢静脉系统处于郁血和高压状态。此时患肢即出现浅静脉曲张、肿胀、胀痛，以及踝部营养障碍症状，如湿疹、皮炎、色素沉着和溃疡等。据统计，DVT发病2年后患肢有明显临床表现者占70%以上，髂-股静脉血栓中，发生PTS者占80%；发病10年内，86%患者有踝部溃疡形成。
２ DVT演进的新认识
2.1 DVT再通 过去主要是通过下肢深静脉顺行造影和无创的容积描记检查来观察DVT再通的进程。近几年来，学者们发现静脉造影的准确率不高。由于再通过程中静脉腔内多有残留的瘢痕组织存在，通过尚未完全再通段的造影剂剂量较小，所以往往不显影或显影欠佳，而被误判为仍处于闭塞阶段或尚未发生再通。超声血流检测仪，特别是彩超等的广泛应用，学者们对DVT的演进有了新的认识［4］。
过去认为，DVT多起自腓肠肌静脉丛［5］，但彩超检查显示血栓多发生于下肢深静脉的近侧段内。Hill等［6］报道，24%的血栓在腓肠肌内，而49%位于近侧深静脉中。Yamaki等［7］报道，发生于近侧深静脉（腘静脉以上）的DVT占67%，于腓肠肌者为33%。Caprini等［8］报道，DVT发病6个月后，股总静脉、股浅静脉、腘静脉和腓肠肌静脉的再通率分别为78%、70%、75%和70%，所以不同静脉段的再通率基本相同。但是O'shaughnessy等［9］则指出，各静脉之间的再通率并不相同，他们报道DVT发病1年后股总静脉、股浅静脉和腘静脉的再通率分别为68%、49%和81%。McDonaｉd等［10］报道局限于腓肠肌血栓，发病3个月后血栓稳定或再通者占84%。目前均认为，腓肠肌内的血栓再通率最高、最快。
事实上，利用先进的超声技术如彩超等检测发现，下肢DVT形成的同时，再通也已开始。2003年，Markel等［11］对5年内一组下肢DVT患者110例，共126条患肢进行跟踪随访。全组中完全闭塞者110条患肢（87%）， 部分闭塞者16条（13%）；男60例，女50例；年龄10～83岁，平均（52±19）岁；右下肢53条，左下肢73条。全组随访4年，平均341 d。发病后1年内分别于1 d、7 d和1个月随访，以后每3个月1次；第2年起每年1次。研究发现，再通最早者在发病的第1天已经开始，发病1个月再通者为36%，6个月为67%，3年为100%。发病后1周完全闭塞率降为88%，3个月为34%，1年为17%，3年为0。再通后无血栓残留者，3个月为16%，2年为39%，3年为50%。节段闭塞者的再通明显快于全肢型。发病3个月，股总静脉再通率为93%，近侧股总静脉、腘静脉和胫后静脉分别为79%、84%和72%，髂外静脉6个月为90%，2年为100%。有血栓扩张的患肢为15%，但多数仅限于邻近的1或2段深静脉，因此血栓蔓延者并不多见。
上述研究结果提示，血栓形成多局限于节段深静脉内，及时适当的治疗可使闭塞段及早再通，有利于改善下肢深静脉回流，保护瓣膜功能，制止PTS的发生。
一般认为，血栓及早再通和消融，有利于保持瓣膜结构和功能的完好，避免发生PTS。但对其时限各种看法不一致。有报道发病30 d后有瓣膜功能不全者占8％，6个月为25％。O'shaughnessy等［12］认为，DVT发病后6个月再通者，瓣膜完好率明显高于6～12个月者。
2.2 DVT与倒流性病变 一般认为，下肢深静脉长轴性闭塞、倒流或者两者联合病变，均可导致严重的PTS。但是有些学者提出，DVT引起的倒流性病变，是PTS的主要原因。更有学者指出，近侧段深静脉倒流的危害性最大，而局限于腓肠肌的血栓极少引发PTS。又有人指出，下肢DVT未累及的腘静脉一旦并发倒流性病变，PTS的病情会更严重［13］。Yamaki等［7］认为，下肢深静脉多节段DVT者，多演进为PTS。
1999年，Raju等［14］，2004年，Puggioni等［15］报道，对PTS患肢采取制止血液倒流的深静脉瓣膜重建，可取得满意治疗效果。
近两年又有一些学者提出，浅静脉倒流可使PTS的临床表现加重。DVT发病使小腿交通静脉功能不全发生血液倒流，浅静脉内血容量增多，压力明显上升，从而导致踝部溃疡形成［16］。
2.３ DVT再通的药物治疗时间 因为下肢近侧段深静脉血栓再通较远侧段延迟，所以前者药物治疗的时间也需延长［17］。有学者指出，前者应口服抗凝剂3～6个月，后者为6～12周。Yamaki等［7］报道，血栓再通率分别为：腓肠肌内3个月98%，腘静脉6个月81%，股总静脉12个月68%，股浅静脉12个月49%。因此口服抗凝剂的时间应为：腓肠肌内3个月，腘静脉3～6个月，股总静脉，股浅静脉和多节段DVT 6个月以上。
2.４ DVT与炎症 20世纪90年代后期，学者们发现DVT同炎症有密切关系［18］。DVT时发生亚急性炎症，使促炎症细胞因子在局部释出，并有中性粒细胞浸润，继而出现单核和吞噬细胞，引发血栓静脉的管壁类似创伤愈合的重塑病变。本世纪初，学者们又报道，基质金属蛋白酶（matricx metalloproteinases, MMPs）家族中一系列高血性物质，可促使细胞外基质（extracelluar matric, ECM）的重塑，并受组织金属蛋白酶抑制物（tissue inhibitor of metalloproteinases, TIMPs）的调控［19］。最近，Deatrich等［20］在动物实验中结扎小白鼠的肾下段下腔静脉引发DVT，于术后第4、8和12天观察血栓段的相应变化。研究发现：1）术后4～12 d血栓静脉的质量减少38%，提示血栓已在消融；2）管壁中胶原总量增多，溶胶原Ⅰ和Ⅲ也相应增加，术后第12天其表达处于高峰值（24倍和6.1倍）；3）MMP-2基因表达在术后第12天升高23倍，伴MMP-2活性明显增强；4）MMP-9的表达于术后第4天和第8天分别增强19倍和27倍，但其活性无改变；5）MMP-14的表达在术后第12天增加2～3.61倍，但未见蛋白质量改变；6）尿激酶型纤维蛋白溶酶原激活物（urokinase plasminogen activator, uPA）和纤溶酶原活化因子抑制物-1（plasminogen activator inhibitor type 1, PAI-1）的蛋白质量无改变，但于术后8 d内，两者的比例下降。实验结果表明，在DVT形成过程中，管壁内各种MMP基因的表达和活性的变化并不同步，其中MMP-2对ECM慢性重塑的作用时间最长。研究认为，DVT后静脉管壁的重塑与创伤愈合相似，均表现为溶胶原基因表达和胶原总量的增加；病变早期MMP-9表达增强，而在血栓消融后则由MMP-2起主导作用。因此，研究提出，通过相关内容的深入研究，可望寻求DVT后减轻静脉管壁炎症和损伤的新方法。
2.5 DVT与动脉血流 1998年，Kroger等［21］报道，彩超检查发现，DVT再通过程中，患肢静脉有动脉血流存在。2005年，Labropoulos等［22］报道，在浅静脉和深静脉血栓中，均有动静脉瘘存在，动脉血均来自血栓静脉周围的微小动脉；发生这个变化的静脉长度各自不一；在邻近主要动脉内的血流量并无改变，这些患者也无相应的症状和体征。应该对这个新发现作深入的研究。
【】
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