肝移植术后胆道并发症的研究进展
作者：郑海涛 吕忠船 郭吉田
【摘要】 胆道并发症是肝移植术后的常见问题，是目前导致肝移植失败的主要原因之一，常需要再次手术处理。预防和胆道并发症对提高肝移植术的疗效和改善患者的生存治疗有重要临床意义。肝移植术后胆道并发症是综合因素所致，目前研究主要集中在肝动脉血栓形成后胆道并发症、活体部分肝移植后胆道并发症、T管相关胆道并发症、巨细胞病毒感染相关胆道并发症和动脉窃血综合征相关胆道并发症等。ERCP可作为胆道并发症非手术治疗的第1步。PTC、Roux-en-Y 胆总管空肠吻合、肝管空肠吻合及再次肝移植是治疗胆道并发症的选择之一。
【关键词】 肝移植 胆道 并发症
1 分类及发生率
胆道并发症包括胆瘘、胆管狭窄、胆道感染、胆泥形成和结石。胆瘘可再分为吻合口瘘、T管引出处瘘、拔T管后瘘。胆管狭窄包括吻合口狭窄和非吻合口狭窄。胆管出血比较少见。Nemec等[1]报道胆总管端端吻合置T管者并发症发生率为44.8％，胆总管空肠吻合为57.1％，胆总管端端吻合无T管者发生最少，占16.4％。
2 发生时间
术后30 d内发生者为早期，30 d以上发生者为晚期胆道并发症。Nemec等[1]报道113例中23例发生于术后早期，12例发生于随访期。Davidson等[2]报道胆瘘确诊中位时间为术后29 d（2~65 d），胆管狭窄发生时间平均2年（33个月~6.5年）。Gomez等[3]报道25例胆道并发症，其中16例在第1个3月内发病。
3 病因
引起肝移植术后胆道并发症的原因众多，有时并非单一因素所致，主要有缺血性损伤、保存性损伤、免疫性损伤、感染、胆管重建方式、ABO血型不符及胆管神经破坏致Oddi括约肌功能失调。另外可能与患者的原发疾病有关，如受体原发性硬化性胆管炎。
3.1 肝动脉血栓形成与胆道并发症 术后肝动脉通畅与否和胆道并发症的关系密切。肝动脉血栓形成（hepatic artery thrombosis，HAT）是肝移植术后的严重并发症，发生率成人为4％~10％，儿童为26％。4周以内发生为早期，4周以上称为晚期。肝动脉血栓形成将导致胆管缺血，早期致胆管壁缺血坏死而发生胆瘘；后期则导致肝内、外胆管狭窄且多发生于非胆管吻合口部位。
Stange等[4]报道1 192例成人原位肝移植中，30例发生HAT（2.5％），其中早期病例占46.7％，晚期占53.3％。临床表现为血清转氨酶高，伴有或不伴有胆汁淤积、肝脓肿；胆道并发症有胆管炎、胆管狭窄、坏死和肝功能不全或衰竭。早期HAT可观察到移植物损害，晚期HAT经常见到胆管破坏。
Gunsar等[5]报道晚期HAT发生率为1.7％，发生时间平均为6个月（1.8~79个月），表现为发热、黄疸、肝脓肿、胆管树有坏死和胆瘘。Bhattacharjya等[6]报道晚期HAT 31例，16例病人有症状，6例有复发性胆管炎，4例有胆管炎并狭窄，4例有胆管炎、肝脓肿，胆瘘2例，其余15例无临床症状。
HAT依靠多普勒超声诊断，敏感性、特异性均较高[7]。Nishida等[8]认为，肝移植后早期定时做多普勒检查对发现HAT很有价值。小儿肝移植第1组术后第1天开始或需要时做多普勒检查。第2组术后1周内每隔12 h、第2周每隔24 h检查。第1组中HAT发生率为10.4％，第2组为7.0％。前者发生HAT后100％发生胆道并发症，后者则没有（P=0.02），说明早期发现并及时治疗对预防胆道并发症有重要意义。
3.2 活体部分肝移植的胆道并发症 胆道并发症不是移植物丧失的首要原因，但胆瘘是术后死亡的主要原因，也是供体手术后最普通、最令人烦恼的并发症。报道肝右叶活体部分肝移植（partialliving liver transplation）相关胆道并发症高达15％~64％。长庚近年儿童肝移植胆道并发症发生率是8.8％。Fulcher等[9]报道5例肝右叶活体肝移植受者的晚期胆道并发症，病人均有胆管吻合口内狭窄，4例行MRCP检查均发现阻塞，CT检查只发现1例胆管阻塞。亚洲5个移植中心1 508例活体肝移植术，总的供体并发症率为15.8％，右叶发生率28.0％，左外叶9.3％，左半肝7.5％。肝右叶供体的严重并发症如胆汁淤积占7.3％，胆瘘6.1％，胆管狭窄1.1％[10]。
3.3 T管相关胆道并发症 胆道重建是否留置T管与术后胆道并发症也存在一定关系，文献报道T管相关并发症高达9％~29％。使用T管的益处在于能够降低胆管压力，便于术后进行胆汁性状的分析和胆管造影。但是，肝移植术后病人T管周围纤维窦道形成差，拔T管时易造成胆瘘。多数肝移植中心于术后2~3个月拔管，拔管后胆瘘约为15%，其中80％发生在合并大量腹水患者。一些移植中心已废用T管，认为只要改进缝合技术，胆管吻合术中放置T管是安全有利的。
6个法国肝移植中心做了180例前瞻性、随机对照实验。总的胆道并发症在置T管组是增加的，尽管这些并发症未导致手术或介入治疗的增加。最主要的并发症是胆管炎（T管组），而对照组未发生。T管组胆瘘10％，对照组是2.2％，其他的并发症相似[11]。
3.4 巨细胞病毒感染与胆道并发症 Halme等[12]报道100例肝移植后巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）监测１年的结果，49例CMV感染，胆道并发症发生率24％。进行性的或伴随的CMV抗原阳性占胆道并发症病例的75％，68％发生在CMV 供体阳性/受体阳性或供体阴性/受体阳性的病人，在供体阳性/受体阳性的受者发生率是100%。CMV血症的胆道并发症发生率显著高于CMV阴性者。
3.5 动脉窃血综合征与胆道并发症 动脉窃血综合征(arterial steal syndrome，ASS)以移植物动脉低灌注为特征，入肝血液向脾动脉或胃十二指肠动脉分流，可导致胆管破坏，移植物失去功能，目前研究不多。Nussler等[13]报道1 250例原位肝移植中，69例发生ASS，表现为肝酶谱升高、移植物损害及胆汁淤积。脾动脉捆绑是目前并发症最少的有效治疗手段，并且可作预防性应用。
4 临床表现及诊断
胆道并发症的临床表现多种多样，主要表现为胆管炎和胆道梗阻的症状和体征，如发热、黄疸、肝酶谱升高，如有胆瘘可出现腹膜炎。当怀疑出现胆道并发症时首先要证明肝动脉是否通畅，其次要进行肝组织穿刺活检来鉴别排斥反应。辅助检查有多普勒超声、CT和MRI。最直接、可靠的方法是胆管造影，如ERCP、PTC或 经T管造影，可明确胆道并发症的类型、部位及程度。
5 治疗方法
5.1 内镜逆行胰胆管造影 内镜逆行胰胆管造影（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）是一个有价值的治疗方式，可作为胆道并发症非手术治疗的第1步。经ERCP胆管介入治疗术后胆管狭窄的成功率在80％~100％，可确切治疗70％~90％的胆管狭窄。良好的效果依赖于重复实施ERCP。
ERCP处理包括括约肌切开术、取石、胆管球囊扩张、支架放置、支架替换、放置鼻胆管及机械碎石，并发症少见。47％晚期胆道并发症可经ERCP单独治愈， ERCP可改善33％的病人条件、创造后续手术机会[14]。
Saab等[15] 建议采用鼻胆管引流治疗拔T管后胆瘘(占68％)，因为置支架组花费高，且治疗后胆瘘可复发。Pfau等[16]报道ERCP定位胆瘘达87.1％，定位阻塞是94.9%，内镜治疗胆瘘成功率83.9％，治疗成功与否取决于瘘的位置（有T管成功率为95.2％，吻合口达42.9％，P=0.009）；内镜处理后阻塞缓解率达71.4％。ERCP对胆管铸型效果不佳（25％）。
单纯球囊扩张治疗胆管吻合口狭窄，良好和部分良好达47％[17]。Rerknimitr等[18]报道胆总管端端吻合病人因胆道并发症行ERCP 325次，30.5％有胆管结石，可在初次或后续ERCP时被清除。45.5％病人胆管狭窄，行气囊或探针扩张联合支架置入，成功率91％。
ERCP术后应监测血淀粉酶。支架放置3~6个月，病人黄疸消退，ERCP检查正常后可拔管。胆管引流一般为1~2周，肝功能及胆汁正常后可拔除，或接着放胆管支架管，炎症明显时不宜放支架。术后并发症有后寒战高热，反复恶心、呕吐，胆道支架管、鼻胆管脱出及胆道出血。
5.2 经皮肝穿刺胆管造影的应用 经皮肝穿刺胆管造影（percutaneous transhepatic cholangiography，PTC）胆管引流、球囊扩张或内支架放置时，非吻合口狭窄成功率高于吻合口型狭窄，但是肝内胆管不扩张者成功率低。PTC治疗胆道并发症成功率是78％，对于胆管狭窄单独气囊扩张成功率67％，单独鼻胆管放置治疗胆瘘成功率40％[19]。如果PTC失败可改行ERCP或手术治疗。
Lorenz等[20]报道PTC诊断性胆管造影成功率为96％，引流导管放置成功率是89％，肝内胆管未扩张患者的成功率分别是92％、76％。小的并发症包括短暂的胆管出血、轻度胰腺炎、细菌性发热、血培养阴性发热（10.8％）。
Schwarzenberg等[21]报道左外叶活体肝移植术后行PTC，证实肝管空肠吻合口处狭窄。吻合口重复扩张能解除狭窄，无再次手术病人。
PTC或经皮肝穿刺置管引流术（percutaneous transhepatic cholangial drainage，PTCD）后病人应平卧6~8 h，监测生命，观察是否有肝脏出血或胆瘘的发生。
5.3 再吻合手术的治疗 Davidson等[2]报道46例原位肝移植术用Roux－en-Y胆总管空肠重新吻合治疗胆道并发症。该方法用于治疗胆瘘、狭窄、胆管结石及胆泥形成。54％的病人手术前曾行介入或内镜治疗失败。术后并发症在早期最常见是肺部感染，晚期并发症主要是吻合口狭窄。
Gomez等[3]报道25例因胆管阻塞改行肝管空肠吻合，其中吻合口狭窄病例占68％。64％的病人术前曾行经皮球囊扩张，效果短暂，无术后死亡病例。作者认为如果经皮扩张不佳，肝管空肠吻合是解除胆管阻塞一种有效的方法。
5.4 再次肝移植 肝动脉血栓形成所致的胆道并发症，多数需要再次肝移植。Stange等[4]认为46.7％的早期HAT需要再移植。但晚期HAT病例胆管或血管的重建不能增加移植物的存活[6]。Bhattacharjya等[6]报道16例有症状病人均行再移植，9例存活。临床上无症状病人20％需要再移植，再移植后进行性的严重感染可导致较差的生存率。Gunsar等[5]在晚期HAT诊断明确后平均11 d行再次肝移植，4例死亡。
6 预防
Ikegami等[22]报道35次活体肝移植，利用染料注射试验鉴别术中胆瘘。初始的20例放置吻合口支架管，后来15例不放支架管，重建术后行染料注射实验：间断肝管空肠吻合后，吻合口远端置肠钳，甲靛胭脂溶液注入空肠肠腔观察是否泄漏。前组有胆道并发症40％，后组仅13％，作者认为该方法对减少胆道并发症有用。
无论采用哪种吻合方式，最重要的原则是保证血供和无张力吻合。避免过分分离和烧灼，以维护胆管周围毛细血管网的完整。供肝切取后胆管在早期要充分冲洗，减少冷、热缺血损伤。实施活体肝移植，切取移植物时胆管的游离长度不超过0.3 cm。另外术后要积极预防CMV感染，避免排斥反应，控制原发疾病，如丙型肝炎等。
【】
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