急性冠脉综合征时早期应用他汀类药物
急性冠脉综合征（acute coronary syndrome,ACS）是以急性心肌缺血为共同特征的一组临床综合征，包括不稳定型心绞痛、无ST段抬高心肌梗死（myocardial infarction,MI）和ST段抬高MI，是发达国家及我国人群致死致残的主要原因之一。对于ACS患者有效开始越早就越能降低心血管事件的发生率。近年来研究发现，ACS患者早期应用他汀类药物可使复发事件（再缺血、再梗死）危险性快速减少，早、中期死亡率降低，且能增加患者长期服药的依从性，有利于达到他汀类治疗的长期效益[1]。
1 ACS的发病机制
大量研究表明，ACS大多是由于冠状动脉内粥样斑块不稳定，在不稳定斑块破裂基础上诱发急性血栓形成所致。多种因素参与了这一病理生理过程。
1.1 冠状动脉内皮细胞功能障碍 血管内皮细胞（EC）是一种重要的内分泌器官，可分泌多种血管活性物质、生长因子、细胞因子来调节血管张力，发挥抗单核细胞黏附、抗LDL-C氧化、抗血小板聚集、抗VSMC增殖的功能。研究发现，血管EC在白介素-1、肿瘤坏死因子-a、干拢素-γ作用下表达细胞间黏附分子-1、血管细胞黏附分子-1、E-选择素等黏附分子，分泌单核细胞趋化蛋白-1、巨噬细胞集落刺激因子、白介素-8等可溶性化学趋化物，表达MMPs，加强斑块内炎症，引起斑块不稳定，导致易损斑块破裂及血栓形成。
1.2 炎性细胞介导的斑块破裂是发生ACS的重要机制 研究发现不稳定斑块中有大量的T淋巴细胞、巨噬细胞及少量肥大细胞浸润。活化的T淋巴细胞通过增加白介素-1、β转移酶使干扰素-γ生成增多，抑制血管平滑肌细胞（VSMC）合成胶原，抑制VSMC增殖，促进其凋亡；激活的巨噬细胞通过吞噬作用或分泌纤溶酶原激活物及基质金属蛋白酶（MMPs）降解细胞外基质，削弱纤维帽，使斑块易破裂；肥大细胞可通过产生类胰蛋白酶、胃促胰液酶直接降解细胞外基质。另外，这两种酶还可通过活化MMPs间接参与细胞外基质的降解。
1.3 血栓形成 不稳定斑块破裂和内皮功能受损后局部血栓形成是ACS发生的主要病理基础。当血管内皮受损或斑块破裂时，通过内皮细胞膜上的胶原受体或糖蛋白受体1b（GP1b），后者可与血管性假血友病因子（vWF）结合，完成血小板黏附并诱发血小板聚集和释放反应，解放的活性物质从多个环节参与内源性瀑布样凝血反应。斑块中巨噬细胞可合成大量组织因子。斑块破裂后组织因子大量释放引起外源性瀑布样凝血反应。
2 他汀类药物防治ACS的机制[2]
他汀类药物对ACS的有益作用在很大程度上与其能显著降低血浆胆固醇有关。许多研究表明，他汀类药物还具有许多调脂作用外的即多效性作用。
2.1 改善血管内皮功能 他汀类药物可改善内皮功能，能扩张冠状动脉，增加冠状动脉血流量，改善心肌血流灌注。他汀类药物可在短时间内上调exo8基因表达，提高一氧化氮合成酶（NOS）活性。他汀类药物并增加LDL抗氧化能力，减少氧化型LDL（Ox-LDL）所引起的NOS的下调，延长NOS mRNA的表达，增加其稳定性并提高NO的生物利用率。
2.2 抗炎作用 他汀类药能明显降低血浆C-反应蛋白，减少粥样斑块中的炎症细胞，降低巨噬细胞的数量并可减少单核细胞化学趋化因子和内皮细胞粘附分子的表达，调节细胞因子（IL-1、IL-6）的分泌，减少斑块中巨噬细胞的浸润。
2.3 增加斑块稳定性 他汀类能抑制胆固醇酯化及胆固醇酯在巨噬细胞内聚积，降低金属蛋白酶（MMPs）的活性，干扰乙酰化LDL所致的细胞胆固醇酯化等作用均有助于斑块的稳定。
2.4 抑制血小板功能 大多数急性冠状动脉综合征事件主要是在斑块破裂和血管损伤处急性形成血栓所致。他汀类药物抑制血小板功能，机制可能与减少TXA的生成和调节血小板膜的胆固醇含量有关。应用他汀类药物后，血小板和红细胞膜的胆固醇含量降低，这可降低细胞的致栓性。他汀类药物可抑制损伤血管的血小板沉积，减少血小板血栓形成。
2.5 抑制平滑肌细胞增殖[3] 他汀类药物抑制类异戊二烯而不是胆固醇合成，可减少血小板源性生长因子（PDGF）诱导的血管平滑肌细胞DNA合成。他汀类药物可减少PDGF诱导的视网膜母细胞瘤基因产物（Rb）过度磷酸化，并降低细胞周期蛋白（cdk）-2、-4和-6的活性。这些研究显示，他汀类药物使细胞停滞于G1和S期之间，从而抑制血管平滑肌细胞增殖。
3 急性冠脉综合征他汀类药物的早期应用
近年研究发现，急性冠脉综合征患者早期应用他汀类药物进行强化是有益的。Aronow[4]等回顾分析了GUSTO-Ⅱb和PURSUIT试验数据，发现ACS患者早期应用他汀类药物可减少病死率。这种效果在治疗后1个月就显现出来，6个月校正后的病死率危险系数为0.67。Cannon等对OPUS-TIMI16试验数据的初步分析发现，ACS患者早期应用他汀类药物，1个月时病死率为0.7%，未进行他汀治疗者为2.4%。Stenestrand等通过对RIKS-HIA试验数据的分析发现，急性心肌梗死患者在其出院前后开始他汀药物治疗可降低其1年病死率，这些患者1年病死率为4.0%，而未进行他汀药物治疗的急性心肌梗死患者1年病死率为9.3%。
急性冠脉综合征患者早期应用他汀类药物治疗的目的：①调脂效益以及多方面的血管壁保护作用使之有可能在相对较短的时间内减慢或阻断急性不稳定冠状动脉病变的病理生理过程，发挥最大效益，降低早期死亡率。②早期使用他汀类药物可增加患者长期用药的依从性，增强患者对该类药物能预防心血管事件的再次发生、需要长期用药的观念。
综合研究表明，他汀类药物对ACS具有迅速改善内皮功能、拮抗炎症反应、稳定斑块、抑制血栓形成等多向性效应。临床上诊疗急性冠脉综合征患者时，应尽早服用他汀类药物，能改善心肌缺血症状，显著降低急性期病死率和致残率。
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[1] 茹 雪．急性冠脉综合征早期他汀类药物的应用价值[J]．心血管病学进展，2004，25（2）：97．
[2] 史旭波，胡大一．他汀类药物的非降脂作用[J]．中华 民康医学杂志，2006，18（5）：334～335．
[3] 赵水平．急性冠状动脉综合征患者应尽早服用他汀类药物[J]．中华心血管病杂志，2004，32（11）：14～15．
[4] 刘彦华，陆 竹，唐元升．强化降脂治疗与急性冠脉综合征[J]．医学综述，2004，11（8）：718．
