多西他赛联合希罗达治疗复发转移性乳腺癌的临床观察
作者：郭小卫，蔡先彬，戴岳楚，郑志保
【摘要】 目的:对于复发转移性乳腺癌,多西他赛和希罗达药物均有确切肯定的疗效,由于多西他赛能增强肿瘤组织的胸苷磷酸化酶（TP）活性,因而与希罗达有协同作用。本研究观察及评价多西他赛联合希罗达复发转移性乳腺癌的疗效和不良反应。方法:32例复发转移性乳腺癌患者均给予多西他赛75 mg/m2,第1天;希罗达口服2次/d,餐后服用,每次1 250 mg/m2,连续服用14 d,治疗周期为21 d,至少治疗2个周期。结果:本组完全缓解(CR)2例,部分缓解(PR)15例,稳定(SD)4例,疾病进展(PD)10例,总有效率53.1%,中位疾病进展时间(TTP)10个月。不同转移部位或器官的有效率分别为:软组织62.7%（10/16）;肺脏50%(9/18);骨骼54.5%(6/11);肝脏30.0%(7/13)。常见不良反应为手足综合征、皮肤色素沉着、恶心、呕吐、厌食、疲劳,少数患者出现口炎、头晕、腹泻和胸闷。90.6 %的患者有白细胞下降,2例Ⅳ度骨髓抑制。结论: 多西他赛联合希罗达治疗晚期乳腺癌疗效肯定,患者耐受性良好。
【关键词】 乳腺肿瘤;多西他赛;希罗达;联合化疗
The Clinical Study of Docetaxel –Xeloda Combination in Treatment of in the Treatment of Metastatic Breast Cancer
Abstract: Objective It is confirmed that Docetaxel and Xeloda have effect on the metastatic breast cancer respectively. The Docetaxel can increase the active of hymidine phosphorylase in the tumour, so it will help the Xeloda to kill tumour cells. Our study is to evaluate the efficacy and toxicity of Docetaxel?Xeloda combination chemotherapy onmetastatic breast cancer. Methods 32 patients with metastatic breast cancer were treated with Docetaxel and Xeloda combination regimen. Dcetaxel 75 mg/m2 ivgtt, d1; Xeloda was given at a dose of or 1 250 mg/m2/d，bid，A.C.,for twoweeks followed by one week rest as one cycle，at least for two cycle in each patient.Efficiency and toxicity were observed in everycycle. Results Among these 32 patients，there was 3 complete response.Rates of partial response 15，stable disease 4，progressive disease 10，and clinical benefit response (CR+PR)56.1%.The meso progression of disease time(TTP) is 10 months. The effective power of diffrent metastatic organs are respectively：soft tissue 62.7%（10/16）， lung 50%(9/18)，ossature 54.5%(6/11)，liver 30.0%(7/13).The common adverse reactions were hand?foot syndrome，skin pigmentation，nausea，vomiting，diarrhoea. Leukopenia were observed in 90.6 % of patients. Tow patients developed degree Ⅳ myelosuppression. Conclusion The combination of Docetaxel and Xelodais an effective regimen for patients with metastatic breast cancer.The toxicities are tolerable to the majority of patients.
Key words: Breast neoplasms; Docetaxel; Xeloda; Combination chemotherapy
我院自2001年1月至2006年10月应用希罗达联合多西他赛治疗既往曾应用蒽环类、紫杉醇及其他治疗失败的晚期乳腺癌患者共32例，结果报道如下。
1 临床资料
1.1 一般资料 32例均为病理证实为女性乳腺癌患者，既往曾接受过蒽环类、紫杉醇或氟尿嘧啶类化疗失败的复发转移患者，年龄28岁～64岁，平均年龄42岁，13例曾行放疗，22例曾行内分泌治疗，转移癌经X线、CT或MRI、骨扫描等确诊。Karnofsky评分>60；月经情况：绝经前12例，绝经后20例，转移部位：内脏转移22例（肺18例，肝13例），骨转移11例，皮肤软组织转移16例，其中单个部位转移12例，多个部位转移20例。
1.2 治疗方法 多西他赛75 mg/m2第1天静脉点滴1 h，用药前1天开始口服地塞米松80 mg，2次/d，连用3 d，希罗达每次1 250 mg/m2有早晚2次，餐后30 min口服，连续服用2周，该方案3周为1周期，治疗至少2周期评价疗效。
1.3 评价标准 根据WHO的实体瘤客观疗效评价标准分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD），有效率（CR+PR），临床总获益率（CR+PR+SD）。不良反应根据ＷＨＯ抗癌药物不良反应分度标准分为:Ⅰ～Ⅳ。如标准中未列出的不良反应则分为:Ⅰ(轻度):不影响正常生活;Ⅱ(中度):虽对正常生活有影响,但能耐受;Ⅲ(重度):反应严重,不能耐受,须治疗;Ⅳ(严重度):危及生命。缓解期指化疗开始到肿瘤复发或进展的时间，统计学分析采用χ2检验。
2 结果
本组完成希罗达联合多西他赛治疗2个周期5例（其中1例出现严重过敏反应而改用单药希罗达口服化疗），3个周期6例，其余21例皆完成≥4个周期。32例患者共治疗124个周期，CR 3例（9.3%）；PR 15例（46.8%）；SD 4例（12.5%）；PD 10例（31.2%）。总CR+PR为53.1%（17/32）；CR+PR+SD为65.6%（21/32）,中位疾病进展时间(TTP)为10个月,应用蒽环类紫杉醇或氟尿嘧啶类化疗失败的患者仍可获得40%～57%有效率（表1），32例晚期乳腺癌近期疗效与绝经情况、转移部位、转移数目、ER和PR受体情况的关系见表2，以上因素与近期疗效经统计学分析差异无显著意义，常见相关治疗副反应的发生率见表3。
表1 32例乳癌既往化疗方案与本疗效的关系（略）
表2 32例乳癌近期疗效与影响因素的关系（略）
表3 32例乳腺癌不良反应发生情况（略）
3 讨论
多西他赛是一个半合成的紫杉烷类药物，其作用原理系通过作用于微管或微管蛋白系统，促进微管双聚体装配成微管，并且防止去多聚化过程，从而使微管稳定，阻滞细胞于G2和M期，抑制癌细胞的有丝分裂和增殖。多西他赛在细胞内浓度比紫杉醇高3倍［1］，并且在细胞内滞留时间长，与紫杉醇无明显交叉耐药［2］。国外研究显示多西他赛单药治疗一线失败的乳腺癌疗效达23%～65%［3］，主要副作用为中性粒细胞减少、水钠潴留、腹泻等。本组治疗紫杉醇失效的乳腺癌患者有效率为40%，与报道相似，但样本量不足。希罗达（又名卡培他滨）是新一代肿瘤内激活的口服5?氟尿嘧啶前体药物，口服后被小肠黏膜以原形吸收，随后在肝脏内经羟酸酯酶转化为5?DFCR，然后被主要存在肝脏和肿瘤组织内的胸苷脱氨酶转化为5?DFUR,最后在肿瘤组织内被胸苷磷酸化酶（TP）转化为抗肿瘤活性物氟尿嘧啶，明显提高了肿瘤内药物浓度，同时由于正常组织中的TP活性较低，可以明显降低正常组织中的药物浓度，达到既可以提高药物的抗肿瘤作用，又减少药物的全身毒性作用［4］。临床试验表明，单用希罗达治疗蒽环类和紫杉醇类耐药的晚期乳腺癌的有效率为20%～26%，中位生期超过1 a［11］，主要不良反应是手足综合征、皮肤色素沉淀、白细胞减少和恶心呕吐等消化道反应。胸苷嘧啶磷酸化酶是希罗达最后活化过程中的关键酶，因此希罗达对TP高表达的癌细胞非常敏感。基础研究表明乳腺癌组织中TP表现高达80.9%［6］，同时紫杉醇类通过上调TP而与希罗达起协同作用［7］，并且主要毒性互不交叉［8］，最近研究表明多西他赛联合希罗达治疗蒽环类治疗失败的复发转移性乳腺癌有效率为42%～72%［9，10］，本组有效率为56.1%与文献报告相似。本研究特别关注近期疗效与转移部位、转移数目、月经以及ER、PR受体状况的关系，结果经统计学分析差异无显著意义（P>0.05）与国外Blum［11］报告多器官累及者（>3个）的疗效与较少器官累及者疗效之间差异无显著性相似。本组患者用药后主要毒副反应为中性粒细胞减少90.6%，其中Ⅲ°～Ⅳ°占31.25%，应用集落利激因子（如吉粒芬等）后，均能按时接受化疗并能完成化疗。手足综合征占18%尤其是Ⅲ～Ⅳ低于文献报道（≥10%）发生率［11］，可能与化疗时采用口服维生素B6及尿素霜软膏后部涂抹等预防措施有关。恶心呕吐、腹泻等胃肠道反应经对和支持处理后均好转。个别患者出现血小板下降、神经毒、静脉炎、过敏等表现，其中1例因静脉滴注多西他赛时出现胸闷心悸等过敏表现，考虑对多西他赛过敏，予以抗过敏等处理好转后，改用单药希罗达口服化疗。综上所述，希罗达联合多西他赛治疗复发转移性乳腺癌近期能取得较好的疗效，且毒副反应可以耐受，临床总获益率良好，但远期疗效有待于进一步观察。
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