超声造影及成像技术诊断小肝癌的研究进展
【关键词】 肝癌
原发性肝癌是“癌中之王”，在我国病死率占恶性肿瘤的第三位，预后差，病人生存时间短，一般在0.5 a左右。而小肝癌(small hepatocellular carcinoma，SHCC)又称亚临床型肝癌，指单个肿瘤结节直径＜3 cm或癌结节数目＜2个，其直径的总和＜3 cm的肝癌。随着高分辨率实时超声诊断仪性能的提高，新型超声造影剂和成像技术的研究和应用，实现SHCC的早期诊断与已逐渐成为可能，本文就相关研究进展综述如下。
1 小肝癌的病理及超声特征
1.1 病理
在病上SHCC史较复杂，病灶内可见脂肪变性、透明细胞形成、凝固性坏死、液化性坏死、出血以及纤维化等多种改变。按形态、结构和预后将SHCC分为：早期SHCC、Ⅰ型单结节型、Ⅱ型单结节伴结外生长型、Ⅲ型相连多结节型和Ⅳ型边界不清型［1］。
1．2 超声特征
原发性SHCC在二维超声图像上多呈圆形或椭圆形的内部回声尚均匀(或欠均匀), 边界尚规整的低回声光团，有的低回声光团周边有暗晕。SHCC内血流信号丰富，有报道示能量多普勒对SHCC血流检出敏感性达到92%［2］。能量多普勒图像上显示以动脉血为主，常伴门静脉血供；在彩色多普勒（CDFI）图像上，多能探见星点状、断续、短线状的血流信号。动脉频谱为高血流速度，高阻抗型，多＞0.6~0.7。如有肝炎、肝硬化病史，在图像上发现低回声欠均匀的小病灶，周边似伴有暗晕，超声检测应首先考虑SHCC。Ogata等［3］曾报道＜2 cm强回声SHCC表面可见明亮的环,它会随着肿瘤的增大而更明显，并以此可作为超声诊断SHCC较为灵敏的一项指标。
而转移性SHCC的二维超声图像特征是典型的牛眼征，以多发病灶多见。转移性SHCC 的CDFI图像上的特点是多数为少血供，有的检测不到。NinoMurcia等［4］对64个肝转移癌的患者中，67%未探及多普勒血流信号，部分较大的可探到动脉血流频谱。CDFI病灶周边有绕行的动脉血流。
2 超声造影剂相关研究进展
2.1 超声造影剂（Ultrasound contrast agents）的发展
见表1。表1 目前常用或试用的超声微泡造影（略）
第一代造影剂是以空气为内容物的微泡造影剂。
第二代造影剂主要是以含氟碳气体或六氟化硫等高分子惰性气体的微泡造影剂。Porter等［5,6］研究表明采用高分子量、低溶解度气体替代第一代造影剂微泡中的空气，可有效增加微泡稳定性。南方正在研发的“全氟显”是一种由白蛋白外壳包裹的氟碳微泡造影剂，微泡浓度为（0.8~1.8）×109个/ml，大小为2.0 μm~4.0 μm，其中直径<7 μm的微泡在98%以上。它是一种粉剂，较液体类微泡制剂而言，抗振荡性能明显增强，便于运输和保存。此外，经冻干处理的微泡粉剂较PESDA、Optison的微泡更为均一，且声学造影效果增强［7］。“全氟显”经过动物实验研究结果表明，效果与国外同类产品相似［8］。目前已完成临床研究，正在申报国家Ⅰ类新药。
第三代造影剂是用于靶向诊断与治疗的微泡造影剂,该领域近年来已成为超声诊断技术的研究热点。其主要通过改造外壳，使表面连接针对靶组织的特异生物素或配体等，使微泡能在靶组织定向蓄积，从而达到靶向诊断与治疗作用。
2.2 超声造影的原理
超声造影剂能通过改变声衰减、声速和增强后散射等，来改变声波与组织间的基本作用（吸收、反射和折射），使受检部位区域回声信号增强［9］。由于正常肝组织与病灶对造影剂摄取的不同，对比分辨就非常明显。既能增强血流信号，提高信噪比，也能增强组织的灰阶显像。另外，造影剂的密度、浓度、血液流速,颗粒体积及声波发射频率等均可影响造影效果。
微泡成像造影剂经外周静脉注射后进入全身血液循环，增强了病灶的回声和血流信号。造影剂微泡在超声声场中的活动特征与微气泡大小、微泡外壳和包裹气体密切相关, 更主要是与入射声波超声功率有关，当超声功率较小，微气泡表现为线性振动，使常规灰阶超声和CDFI超声的回声信号增强；随着超声功率的加大，微气泡出现非线性振动现象，释放出多种谐频成分。二次谐波成像能提高信噪比，能发现微小血管内微泡的存在，并判断微循环血流变化；当超声功率达到某一临界点时，微气泡局部受到的压力大于它本身可承受的压力，触发微气泡破裂，产生丰富谐频信号，显示出该病灶区血管容量的信息。
3.3 超声造影的方法
见表2。表2 造影剂从肘静脉注射到达肝脏的成像时间（略）
首先常规观察灰阶超声图像中的肝脏病灶的大小、形态、内部回声及病灶周边、内部血流情况后，选定切面，探头固定，启动脉冲反相谐波相干谐波成像技术等造影的程序。造影方法可采用触发间隙造影成像和实时动态造影成像，启动Trigger功能，触发间隔设定为1 s~2 s。延迟成像，注射造影后冻结图像，等待2 min~3 min再解冻触发成像。造影前适当减低二维图像增益以突出造影增强效果，造影前，后仪器设置条件不变。实时动态造影在静脉注射造影剂后，边注射边观察肝脏图像，注意病灶区域灰度变化，造影后血流增强效应测量达最大强度时间及消退时间等。注意整个肝脏经造影后回声开始增强→持续→消退过程中肝脏内有无发现在灰阶超声图像中未被发现的新病灶。动态记录造影前后所有图像资料及时间连线，存贮于仪器内置磁光盘中，以供分析。通过动态观察，对病灶的血流性质进行分析，并对病灶与周围肝组织回声异常的提出判断。
3 超声成像技术的种类［10～12］
超声诊断时，由于多种原因（如肥胖,病变位置较深，腹腔内肠胀气等）往往会影响图像效果，但注入造影剂后，并结合新型超声成像技术可显著提高SHCC超声诊断的特异性和敏感性。目前，主要的造影成像技术有：基波B型显像、间歇式谐波显像、二次谐波显像、脉肿反相谐波成像技术以及相干谐波造影成像技术等。
4 超声造影在SHCC中的应用研究进展
SHCC在二维灰阶超声图像上尤以低回声光团多见，周边尚清晰，可伴有或者似伴有暗晕。随着肿瘤的增大，回声由低回声→等回声→高回声→混合性回声的趋势演变，SHCC病人早期可无任何临床症状，但在诊断中仍应予以高度警惕，应结合病人的一些血生化指标等来进行综合性判断,如病人有否肝炎及肝硬化病史;AFP＞400 ng/ml或者波动在100 ng/ml~200 ng/ml或者假阴性等。然而，在肝硬化结节合并小肝癌时，有的SHCC呈低回声光团，而与低回声小海绵状血管瘤（ANG）在鉴别诊断上会存在困难，易混淆，误诊。此时，超声造影可显示肝脏肿瘤病灶血流动力学特征，通过对血流信号开始增强时间及增强持续时间和消退时间的分析，提高了对SHCC的定性诊断价值。SHCC的血供主要来自肝动脉同时也有部分门静脉血供，它是可逆性的，可能成为SHCC血液循环回流管道［13］,但有些病变仍测不到动脉血流。在CDFI检测中，SHCC内及周边的动脉血流丰富，血流频谱是高速高阻，可呈点状、短线状、典型的提篮样、斑条状、断续的血流信号。SHCC的RI一般多大于0.6，比良性肿瘤高，是因为肿瘤肝细胞异常增生，排列结构纵横交错，病灶内动脉血管增生，但缺少肌层, 而且受异常增生的癌巢压迫，致使产生不规则的狭窄，癌细胞周围肝组织硬化，挤压病灶周围的血管分支，导致癌组织静脉血液回流阻力增高。有资料报道能量多普勒比CDFI在血流显示率方面高［14］。
CDFI对SHCC内部及周边的低速血流检出和敏感性较低，而能量多普勒对低速血流较敏感，能较完整地显示SHCC内的血管系统。CDFI不能较好显示动态的血流信号，有时会因探测角度、低流速、病灶的位置(如深度＞4 cm~5 cm)等原因，会测不到血流信号。而能量多普勒有运动伪像，对位置较深的肿瘤也不易测到血流信号。鉴于它们的局限性，将超声造影剂和超声造影技术结合起来，弥补了它们的不足，明显提高SHCC的显示率和诊断率。
由于CDFI有时并不能提供临床医生满意的血流信息并做出诊断，但通过超声造影后原发性SHCC在CDFI图像上的典型特征与CT增强造影后的快进快出的典型表现相似，因此，血流动力学变化相应也会导致超声造影的时相变化。
注入造影剂后，有报道分3个时期，动脉期约0 s~40 s;门脉期41 s~120 s;延迟期121 s~200 s［15］。原发性SHCC的超声造影表现:经周围静脉注入造影剂后，动脉期病灶内部及病灶周边迅速被造影剂充盈,呈均匀性增强，在门脉期，肝脏实质回声增强,而病灶的回声却低于周围肝实质,造影剂开始消退。动脉期快速增强，门脉期快速消退是原发性小肝细胞癌的典型特征。而动脉期是SHCC最佳观察期。对于不同病理基础的SHCC在超声造影后的血流表现也有所不同。原发性SHCC的超声造影后可在周边及内部测到丰富的动脉血流，中－低分化型SHCC多呈“快进快出”的特征就基本上可以确诊。而高分化SHCC多呈“快进慢出”，是因为流入血管多为门静脉和肝动脉的双重血供［13］。可能由于微泡从门静脉持续注入导致造影剂“慢出”的病理生理基础，有的透明细胞癌会显示慢进慢出的超声造影图像特点［15］。而转移性SHCC的超声造影表现：有的在动脉期无典型的血流信号，在门脉期，肝实质开始增强时，病灶区域却不增强，从而使病灶显示清楚。而多在门脉相和实质相造影剂快速退出，在肝实质内显示灌注缺损［4］。有时在二维灰阶超声图像上显示明显的低回声光团，但是在超声造影后血流信号不明显，三个时期无特征表现。对于某些不典型的病灶如超声造影后仍不能明确诊断的病例可做CT、MRI或在超声引导下穿刺活检，以取得证据。
5 超声造影对SHCC效果的评价
对于原发性SHCC经超声造影后，发现癌细胞并未侵犯门静脉，肝静脉等血管时，又无肝内外及淋巴结转移，首选是手术切除。我们曾经跟踪随访做过手术切除的10例原发性SHCC患者,都有5 a以上的存活率,有的甚至无再复发。有些病人有肝硬化病史，凝血机制障碍，体质虚弱，肝功能及黄疸指标均有异常，或伴有不同程度的腹水时，这些情况不具备手术指征，而且有的病人本人不同意接受手术。这时可通过非创伤性介入超声，并且在术后观察可用超声造影等影像学指标来判断疗效。介入性超声有局部注射治疗、局部间质热疗、高强度聚焦超声疗法等。它的优点是创伤小，操作安全简便［2］。
CDFI结合超声造影对原发性SHCC的局部治疗效果是非常重要的。对术后病人进行随访复查(如观察SHCC经栓塞化疗后血流灌注的情况)，如发现图像上造影后能检测到坏死病灶的残留血流信号时，说明癌灶未被完全杀死，须再次行治疗。超声造影还可对肿瘤坏死灶的数目、范围大小、有无缩小进行评价。超声造影对SHCC的疗效判断非常重要。经周围静脉注射造影剂后，如果它在原有肿瘤的部位的聚集增强区［13］，就说明该病灶的血供情况仍丰富，仍是肿瘤的成活区，因此，超声造影可提供给临床对病人进行制定第二次手术的依据和治疗方案。
6 鉴别诊断
肝血管瘤由扩张的血管及血窦形成，内有丰富的血管和大量的海绵状血管洞隙，故瘤内血流极为缓慢。彩色多普勒对血管瘤内流速极慢的血流不敏感。故二维图像不典型且多普勒超声对显示血流的血管瘤常需与小肝癌鉴别。而超声造影剂在低声压下易产生谐振，并在血液中维持时间较长，虽然血管瘤流速慢，但只要有造影剂进入，超声就可以敏感地显示微泡的信号。超声造影后对典型肝血管瘤的表现为在动脉期和门脉期时，病灶增强呈先向周边再向内部填充，也可表现为动脉期呈全瘤性增强或斑片状增强，延迟期为瘤体全部强化。
肝局灶性结节增生，在动脉期瘤体出现迅速增强，在门脉期也可持续增强，典型者可出现放射状血管分布，造影剂从中央扩散，呈轮辐状。
肝腺瘤在动脉期出现散在的强化，到门脉期时明显强化，延迟期呈均匀或不均匀的等回声或略高回声，延迟期为等回声有助于与肝脏恶性肿瘤鉴别。
肝转移瘤声像图较复杂多样，一般认为动脉期转移瘤周边一过性增强，门脉期消退；也可表现为门脉期肿瘤边缘强化。
少血供的转移瘤则动脉期、门脉期及延迟期均无明显强化。
肝脏炎性病灶造影后表现为动脉期轻度强化，而门脉期、延迟期与周围肝实质增强程度相似。肝硬化坏死结节在整个造影过程中均呈造影剂充盈缺损。
综上可见，除肝坏死结节外，大多数肝良性病灶在延迟期可见造影剂的充填，而恶性肿瘤多无此征象。
7 展望
超声是目前筛查SHCC的有效手段和术前诊断的首选影像学技术，方便、价廉，对人体无放射性损害。超声造影可检出常规超声未能检测到的病灶数量及增强血流信息，国内外研究资料表明，SHCC的诊断符合率从造影前53%提高到造影后94%［16］。经造影后对肿瘤内部及周边显示的血供特点及各个时期的表现特点综合分析，并以增强持续时间来判断病灶性质(良性、恶性),提高超声诊断的敏感性和特异性。有时对治疗后的SHCC病灶在某种程度上评价病灶的残留血流信号比CT更优。超声造影对转移性SHCC还可判断转移灶有无继续转移无癌栓,它的大小、部位、数量及栓塞程度等。
但超声造影剂还存在着价格较贵，造影后只能重点观察一个病灶内造影剂从进入到消退的整个过程，对全肝内多个小结节的造影观察有一定的限制。超声造影对有的血流速度低、位置深的病灶有时会存在检测不到等问题，可与螺旋CT等实施联合诊断，以进一步优化提高其诊断性能。
超声造影对SHCC的组织定向性是目前的研究热点，若造影剂能对靶组织（SHCC病灶）进行定位显像，并作为对SHCC的药物载体，其将具有广阔的临床应用前景。
对SHCC病灶行超声造影后,如果能将造影剂到达肝脏后,它所经过的时间从进入到增强到减退的数据资料统计，研发和完善特殊的分析统计软件，以绘制SHCC造影后时间一信号强度曲线，将对提高SHCC的早期诊断和鉴别诊断效能具有重要价值。
SHCC手术或栓塞治疗后，用超声造影对癌灶的血流灌注进行观察与监测是评价肝移植术后成功的关键，也有待进一步的完善。
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