硫唑嘌呤治疗Crohn病的循证思维
【关键词】 硫唑嘌呤；Crohn；循证医学
［关键词］ 硫唑嘌呤；Crohn；循证医学
20世纪90年代初兴起的循证医学（evidencebased medicine,EBM）正推动全球医学模式从经验医学向EBM的模式转变，而EBM的关键则是临床研究者和应用者尽可能的提供和应用当前最可靠的临床证据，用这些证据去解决临床问题，合理用药，使决策化。克隆(Crohn)病一般称之为局限性肠炎,又称节段性肠炎,它是一种胃肠道的非特异性炎症。本病和溃疡性结肠炎统称为炎性肠病。该病起病隐匿,特征性的三联症是:腹痛、腹泻、体重减轻，其他症状包括焦虑、发热、口腔溃疡等;可伴有肛周疾病、全身表现、青少年发育缓慢、第二性征不出现等症状。有家族史的患者起病早，病变广泛。Crohn病的真正病因并不清楚。3个最主要的学说是:特殊感染学说;肠黏膜屏障减低导致的抗原暴露学说;不正常的宿主对肠腔内容物或食物抗原反应学说。
1 问题的提出
目前用于Crohn病的药物主要有：减轻肠道炎症,减轻肠外的症状,纠正营养不良用水杨酰偶氮磺胺吡啶类药物，作用机制是抑制前列腺素和白三烯合成。但这些药物并不减轻Crohn病的小肠和肛周的病变,也不能作为泼尼松治疗急性Crohn病的辅助用药。皮质激素早已用于治疗急性小肠、大肠的Crohn病，其抗炎作用的机制在于抑制合成细胞膜的脂类以及预防花生四烯酸的释放,同时有免疫抑制的作用。但远期疗效不肯定，不能防止复发，长期用药的副作用多。在《内科学》课本中写到可试用硫唑嘌啉等免疫抑制剂，那么硫唑嘌呤等免疫抑制剂在临床治疗Crohn病是否有效、安全？
2 证据和评价
在期刊网、pubmed网内检索，中国期刊网找到关于炎症性肠病、Crohn病治疗的相关文章25篇。而pubmed检索出相关文章数量约30篇，浏览后没有找到严格设计的临床随机对照研究，只有一些小样本分析的文章。
2.1 系统评价［1］
Crohn病治疗包括急性期的诱导缓解和缓解后的维持治疗,方法较多,但效果并不明确,为澄清这些治疗的困惑,系统评价对此进行了研究。
2.1.1 硫唑嘌呤或6疏嘌呤诱导缓解治疗效果
纳入8个设计严谨的RCT的系统评价对硫唑嘌呤或6疏嘌呤在急性Crohn病的诱导缓解治疗中是否有效进行了分析。结果发现,与安慰剂相比,硫唑嘌呤或6疏嘌呤对Crohn病是有效的(OR值2.36,95%CI 1.57~3.53)。治疗时间≥17周后,效果更显著(OR值2.51,95%CI 1.63~3.88)。硫唑嘌呤与激素联合应用诱导缓解,可减少激素用量并增加治疗效果,虽然起效慢,但对诱导缓解Crohn病有效,尚无足够证据说明其治疗有瘘管形成的Crohn病中的作用。研究发现药物副作用常见,发生率高低不一,通常在治疗开始几周内出现过敏反应和胰腺炎,而骨髓抑制、继发感染和肝炎可在任何时候出现。
2.1.2 硫唑嘌呤维持Crohn病
Crohn病具有反复发作特点,既往许多非随机对照试验评估了硫唑嘌呤在crohn病维持治疗中的作用,因其起效慢,同时合并白细胞减少、胰腺炎、呕吐、过敏反应等副作用,而使人们低估了其作用。系统评价分析了35个RCT,有安慰剂作对照且硫唑嘌呤按不同剂量给予,结果显示,该药对维持治疗有效(OR值2.16,95%CI 1.35～3.47),治疗7例患者可减少1例复发,疗效有剂量依赖性,治疗19例患者有1例由于副作用退出试验。系统评价的结果告诉我们硫唑嘌呤等免疫抑制剂治疗crohn病有效且有一定防止复发的作用。
2.2 一项30 a的回顾分析［2］
2.2.1 方法
回顾分析了1968年至1999年在John Radcliff接受硫唑嘌呤等免疫抑制剂治疗的622名炎性肠病患者的资料，其中227名是Crohn病患者。
2.2.2 结果
研究结束时517例患者停药，其中203例因病情缓解停药，152例因副作用停药。最常见的副作用有恶心、呕吐68例，肝功能异常17例，停药后均恢复；6例有严重腹痛。424例接受了超过6个月的硫唑嘌呤的治疗，115例治疗超过2 a，其中36例治疗超过4 a。64%的crohn病和87%的溃疡性结肠炎缓解。停药前的用药时间不影响复发率。222例在缓解期内停用本品者，在停药后１２个月、２４个月、３６个月、４８个月和６０个月时仍保持缓解的比例分别为６３％、４４％、３４％、２８％ 和２５％。停药前的治疗时间长短对停药后的复发率无影响（Ｐ＝０．４）。在３２４例病情缓解者中，有２５０例在治疗期内保持缓解。根据病情复发的严格定义（包括短期复发），统计患者在１２个月、２４个月、３６个月、４８个月和６０个月时仍为缓解者的比例，分别为９５％、９０％、６９％、６３％ 和６２％。如果将短期复发包括在“无复发”内，则患者在上述时间内仍为缓解者的比例分别为９９％、９２％、８５％、８１％和８１％。上述临床资料表明，硫唑嘌呤可有效治疗节段性肠炎，其疗效至少可维持５ a以上。研究证实了硫唑嘌呤治疗Crohn病的有效性和相对安全性。
2.3 硫唑嘌呤活性代谢产物在炎症性肠病中的临床意义［3］
2.3.1 背景和目的
硫唑嘌呤（AZA）的代谢产物是硫鸟嘌呤核苷酸（TGN）。研究的目的是探究患者体内TGN的变化情况，以及长期服用定量AZA的患者体内TGN浓度与疾病活动度的关系。
2.3.2 方法
在2 a之内，定期检测TGN和甲基巯基嘌呤核苷酸MeMPN的浓度。每次门诊复查时，用克罗恩病活动度指数评估疾病的活动度。结果：检测了159例患者的TGN检测值（314,M=6）。患者体内 TGN浓度变化在1倍~5倍之间（M=1.6）。患者不依从的发生率为13%。2 a后，对131例患者TGN稳态进行评价。在这一人群中，病情得到缓解的患者TGN浓度显著高于为活动性病变患者。
2.3.3 结论
研究表明低TGN浓度和活动性疾病的发展相关。此研究进一步证实了硫唑嘌呤治疗crohn病的有效性。
3 讨论
硫唑嘌呤是常用的免疫制剂，其作用机制:阻断淋巴细胞增殖及激活;阻断反应细胞机制;抑制趋化中性粒细胞。硫唑嘌呤进入人体后转为6巯基嘌呤(6MP)而发挥免疫抑制作用。不良反应有抑制骨髓,使白细胞、红细胞、血小板减少［4］。以往由于人们对其副作用的过于担忧，对硫唑嘌呤等免疫抑制剂治疗Crohn病的疗效过于悲观。通过循证医学的证据我们看到了硫唑嘌呤等免疫抑制剂治疗Crohn病的有效性和安全性，特别对于慢性反复发作的患者可适用。当然我们也看到了它的副作用，但至少我们对此有了更清楚地认识。以上所获得的资料，只有1篇系统评价文章证据等级为A，其他为小样本的研究和回顾性分析，证据等级不高，这正是不能作出肯定结论的主要原因。希望今后临床研究设计者能通过大量严格设计的大样本、多中心RCT来提供更强、更准确、更有效的新证据，以便更好地指导临床实践。
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［1］张燕玲,董碧蓉.消化系统疾病治疗的循证证据［J］.Sichuan Medical Journal,2002,23：10.
［2］硫唑嘌啉治疗炎症性肠病的效果一项30年回顾分析［J］.国外医学消化系疾病分册.
［3］硫唑嘌呤活性代谢产物在炎症性肠病中的临床意义．世界核心医学期刊文摘［J］.胃肠病学，2005，1(1).
［4］段建召.克罗恩病的药物治疗进展［J］.连载六.Clinical Focus,February 5,2005,20(3).
