抗结核药所致药物性肝病分析

               作者：曾丽翔， 王冬敏， 李亚发

【关键词】  结,,,,,核

 　　摘    要：目的：抗结核药所致药物性肝病（DILD）的临床特点、探讨其预防和。方法：根据服药史、临床表现、肝功能检查、影像学检查及药物性肝病诊断标准，对1998年1月至2005年1月间经抗结核治疗后出现的68例患者进行临床分析和讨论。结果：接受抗结核治疗306例患者中，乙型肝炎病毒标志物HBsAg阳性者29例，其中12例出现肝损害，占41.4%，HBsAg阳性者药物性肝损害高于阴性(P<0.01)；306例患者中，68例肝功能异常，占22.2%，其中19 例经护肝治疗后,肝功能恢复正常,继续原方案化疗,同时予护肝治疗，未再次出现肝损害,不必停抗结核药。有42例（占61.8%）病人更改方案，停抗结核药5例（占7.4%）。结论：多种抗结核药可引起药物性肝病；联合用药可增加药物的毒性；HBsAg阳性者抗结核治疗中易出现肝损害；在抗结核治疗前应常规检查肝功能、HBsAg，在用药过程中应定期监测肝功能；应早期发现药物性肝病, 早期停用可疑药物及进行相应治疗。

　　关键词：     结     核；     肺/药物疗法；     肝     炎；     预防与治疗

　　Analysis of drug-induced Liver Disease

　　Abstract： Objective： Summarizes the clinical characteristic of the drug-induced liver disease (DILD) suffered from anti- tuberculosis drugs, and discusses its prevention and the treatment.Methods： According to take the medicine usage history ，the clinical manifestation, the liver function examination, the video examination and the diagnoses standard of  DILD , 68 inpatients suffered from hepatitis resulted from anti- tuberculosis drugs during January, 1998 from January, 2005 were clinical analyzed and discussed. Results： In accepts the anti- tuberculosis to treat in 306 examples patients,the hepatitis B virus HBsAg masculine were 29 examples, 12 examples appeared the liver harm, accounts for 41.4%, the  masculine  medicine liver harm was higher than the negative(P<0.01).In 306 sufferers,68 examples liver function were abnormality,account for 22.2%,among those examples, 19 examples (27.9%) after protected the liver treatment,the liver function restores normally,continues the original plan chemotherapy and at the same time gives protects the liver treatment,  the liver harm did  not appear once more,did not need to stop the medicine ，42 examples (61.8%) changes the treatment plan, 5 examples (7.4%) stopped the anti- tuberculosis medicine . Conclusion： Many kinds of anti- tuberculosis medicine can cause the medicine disease of the liver, consociation uses anti- tuberculous medicines may increase the toxicity of the medicine. In the HBsAg masculine patients, anti- tuberculosis treatment is easy to appear the liver harm,before the anti-tuberculous treatment should inspect liver function，HBsAg. In the process of treatment should inspect liver function; Should early discovery medicine disease of the liver, and early time stops using the suspicious medicine and carries on the corresponding treatment.

　　Key words：     Tuberculosis；     Lung/Pharmacotherapy;     Hepatitis；     Prevention and treatment

　　药物性肝病(DILD)是指由于药物或/及其代谢产物引起的肝脏损害。可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的病人，目前已报道有500～1000种药物可引起药肝［1］，其中抗结核药（异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、对氨基水杨酸钠）和抗癌药等较为常见。大约５０％的药物性肝病发生在用药两周内。近年来随着结核病发病率的增长，抗结核药所致药物性肝病的发生率也相应增加。 目前该病尚无特效治疗方法。本文总结抗结核药所致药物性肝病68例的临床特点，探讨其预防和治疗，以便更好地防治该疾病。

　　1     资料和方法

　　1.1     临床资料：对1998年1月至2005年1月间接受抗结核治疗306例患者（其中乙型肝炎病毒标志物HBsAg阳性者29例）中出现药物性肝病的68例进行临床分析和讨论，其中男41例，女27 例，年龄18～76岁，平均47岁。HBsAg阳性者12例，占HBsAg阳性肝损害者的41.4%（12/29） ，4例间断少量饮酒。

　　1.2     诊断：①明确服抗结核药药史；②有肝损害的表现 如恶心、呕吐、乏力、食欲减退、皮肤瘙痒、肝大、黄疸等；③肝功能检查 转氨酶升高、胆红素升高、白球蛋白比例倒置；④肝炎病毒血清学检查；⑤影像学检查；⑥除外病毒性肝炎、酒精中毒性肝炎、脂肪肝、自身免疫性肝炎。

　　药物过敏反应所致的肝病诊断标准为：①服药开始后5～90d，出现肝功能障碍；②首发症状主要为发热、皮疹、皮肤搔痒和黄疸等；③发病初期外周血嗜酸性细胞上升(达6%以上)或白细胞增加；④药物敏感试验(淋巴细胞培养试验、皮肤试验)为阳性；⑤偶然再次用药时可再引起肝病。具有①④或①⑤者可以确诊；具①②或①③者可以拟诊［1］。

　　1.3     统计学处理：采用X检验。

　　2     结     果

　　接受抗结核治疗的306例明确诊断的肺结核患者中，有68例肝功能损害，占接受抗结核治疗患者的22.2%。

　　2.1     临床特点：①主要症状：厌食56例占82.4%、腹胀49例占72.1%、乏力45例占66.2%、恶心38例占55.9%、发热11例占16.2%、腹痛9例占13.2%、腹泻8例占11.8%、无自觉症状3例占4.4%。②主要体征：皮肤巩膜黄染19例占27.9%、肝大16例占23.5%、脾大12例占17.6%、皮疹（红色斑丘疹为主）8例占11.8%、出血倾向2例占2.9%。③药物引起肝损害的时间：<2周21例，2～4周19例，4～8周12例，>8周16例，于抗结核治疗强化期（8周内）出现肝损害患者52例，占76.5%。

　　2.2     实验室检查：①血ALT 增高68例，最高达1020U/L：AST增高67例最高达1105 U/L；TBIL 增高35例，大于171umol/L（达深度黄疸）2例；GGT或ALP升高54 例；凝血时间异常2例；血嗜酸性粒细胞升高7例。②接受抗结核治疗的306例明确诊断的肺结核患者中，乙型肝炎病毒标志物HBsAg阳性者29例，而68例出现肝损害患者中12例为HBsAg阳性者。占HBsAg阳性药物性肝损害者的41.4%（12/29）。HBSAg阳性者药物性肝损害高于阴性者(P<0.01)。见表1。

　　表1     68例药物性肝病ALT、AS检测结果（略）
     
　　2.3     超声检查：B超检查肝脾均肿大11例。

　　2.4     治疗及转归：立即停用有关或可疑药物；适当休息，给予高蛋白、高糖低脂饮食，补充维生素B、C和E，应用护肝药：肝安、肝泰乐、肌苷、甘草酸二胺等 ，淤胆病人可服消炎利胆片。本文19例（占27.9%）病人经护肝治疗后, 病情恢复较快，肝功能在15d恢复正常,继续原方案化疗,同时予护肝治疗，未再次出现肝损害,不必停抗结核药。有42例（占61.8%）病人更改抗结核方案，停抗结核药5例（占7.4%），2例（占2.9%）病人病情严重，转住院治疗。

　　3     讨     论

　　3.1     药物引起肝损伤的机制：①毒性代谢产物的直接作用: 某些药物在肝内经过代谢转化为一些毒性产物，他们与大分子物质共价结合或造成脂肪过氧化，最终导致肝细胞坏死。②毒性代谢产物与肝细胞的大分子结合：如异烟肼在肝内经过乙酰化后分解成异烟酸和乙酰肼，后者与肝细胞内大分子DNA和RNA共价结合造成肝细胞坏死。利福平等药酶诱导剂增加乙酰肼的产生，从而增加异烟肼对肝脏的毒性。研究表明抗结核药引起的肝损害与基因多肽性有关。③药物作为半抗原造成免疫变态反应:药物为半抗原与肝特异性蛋白结合获得抗原性，致敏T细胞产生了T杀伤细胞和抗体依赖细胞介导的细胞毒作用，造成肝细胞破坏。这类药物性肝病是不可预知的［1］。

　　3.2     发病率：早在1993年，丹麦Dossing M等［2］已报道涉及药物性肝病的药物种类已超过800多种，DILD占所有药物不良反应的2％～3％。2000年美国有报道DILD占所有肝酶升高的10～30%，占暴发性肝衰竭的25％，特别是年龄大于50岁。 近年来DILD有明显增加，这与近年来结核的发病率有明显上升趋势及与肿瘤的发病率呈上升趋势有密切关系。

　　3.3     临床特征：①本组病例的症状有纳差、恶心、呕吐、乏力、皮肤搔痒、发热及腹泻等，体征有黄疸、肝肿大及皮疹等，实验室检查表现为肝功能异常，与各型病毒性肝炎相比无特异性，易与病毒性肝炎混淆［3］。②本组有3例占4.4%（3/68）的DILD无任何症状及体征出现，应引起临床医生注意。③68例出现肝损害患者中12例为HBsAg阳性者。占HBsAg阳性药物性肝损害者的41.4%（12/29）。表明HBsAg阳性者抗结核中易出现肝损害，在抗结核及抗结核治疗前应常规检查肝功能、HBsAg；④本组于抗结核治疗强化期（联合用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺等3种以上抗结核药8周）出现肝损害患者52例，占76.5%。表明多种药物联合应用可增加药物的毒性。联合应用的药物之间存在相互作用可以通过诱导或抑制肝内细胞色素P450 酶系统，或通过影响药物的蛋白结合率、药物在体内的再分布，或影响肝肾血流量等因素起作用。⑤本组病例有7例（占10.3%）病人血Eos升高，考虑部分药物引起肝损害是由于过敏反应引起。

　　3.4     治疗及预防：由于该病无特效治疗，停用抗结核药物，是最重要的治疗［4］。适当休息，加强营养，支持疗法，给予高蛋白，应用还原型谷胱甘肽以补充肝内SH基因，有利于药物的生物转化。淤胆者可试用苯巴比妥［1］，有利于肝细胞内运载蛋白Y和X的生成，使间接胆红素转化为直接胆红素，改善胆红素代谢，严重淤胆病人可服消胆胺30mg早晚各1次，减少胆酸和药物在胃肠道的再吸收，也可短程使用糖皮质激素和强力宁80～100ml加入5%葡萄糖液250ml中静滴，每日1次。临床上出现肝功能衰竭时，在综合治疗基础上，可先行人工肝治疗，部分病人可获得缓解，如病情仍不能控制，则应考虑及时行肝移植术。

　　在抗结核治疗前应常规检查肝功能、HBsAg［5］，在用药过程中一定要注意有无消化道症状、发热、皮疹，应定期监测肝功能和血常规等, 以便早期停用可疑药物及进行相应治疗；避免滥用药物及长期大量用药，选择药物时，尽量选用对肝脏损害小的药物；对有肝肾疾病、营养不良、老年人、儿童、药物过敏或过敏性体质患者，在药物的使用和剂量上应慎重考虑；对有药物性肝损害病史的患者，应避免再度给予相同的药物［5］。

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　　［1］     陈灏珠.实用内［M］.北京:人民卫生出版社，2004．1863-1865.

　　［2］     Dossing M,Sonne J. Drug-induced hepatic  disorders. Incidence,management and avoidance［Ｊ］. Drug Saf,1993,9(6):441-449.

　　［3］     陈成伟.重视药物性肝病的研究［Ｊ］.肝脏，2002,7（4）：217.

　　［4］     郭庆英.药物性肝损害198例分析［Ｊ］.西北药学杂志，2003，18（3）：128-129.

　　［5］     彭卫生，王英年，肖成志.新编结核病学［M］.北京:医药科技出版社，1995．412.