AIM方案治疗骨与软组织肉瘤的近期疗效观察
【摘要】 目的：评价AIM方案骨与软组织肉瘤的近期疗效和不良反应。方法:进展期骨与软组织肉瘤患者27例,应用异环磷酰胺联合持续静滴72h阿霉素，常规美斯钠(mesna)解毒和水化,21 d为1个周期, 2周期后评价疗效。结果:全组患者CR 1例（3.7%）,PR 9例(33.3%), SD 9例（33.3%）,PD 8例（29.6%）,有效率为37.0%(10/27)。主要毒副反应为骨髓抑制,其白细胞Ⅲ+Ⅳ度下降发生率为53.5%。结论: AIM方案治疗骨与软组织肉瘤有效化疗方案,患者缓解率较高,毒副反应可以耐受,值得临床进一步观察。
【关键词】 骨与软组织肉瘤; 化学疗法; 异环磷酰胺； 阿霉素
骨与软组织肉瘤的发生率较低，但病死率极高。外科手术是骨与软组织肉瘤治愈的主要治疗手段，单纯截肢术几乎是骨肉瘤治疗的唯一手段， 但仍约有80％～90％的病例于术后5年内死于远处转移，软组织肉瘤术后易局部复发，化疗可提高骨与软组织肉瘤的的生存率，主要有术前新辅助化疗及晚期患者的姑息化疗，我院自2001年4月至2005年7月采用AIM方案治疗27例骨与软组织肉瘤，现报告如下。
1 资料和方法
1.1 病例选择：27例均为我院2001年4月至2005年7月住院患者，均经病理组织学诊断为骨与软组织肉瘤，其中骨肉瘤8例，软骨肉瘤2例，男3例，女7例，年龄17～34岁，3例为初诊需行新辅助化疗（其中骨肉瘤2例，软骨肉瘤1例），1例为软骨肉瘤三次术后复发，5例为骨肉瘤术后肺转移，1例为骨肉瘤术后肝转移。软组织肉瘤17例，男6例，女11例，年龄36～62岁，发生于头颈部2例，四肢9例，胸壁1例，腹壁2例，腹腔3例，恶性纤维组织细胞瘤4例，纤维肉瘤4例，脂肪肉瘤6例，平滑肌肉瘤3例，其中1例为乳腺癌术后放疗后出现锁骨上纤维肉瘤，3例为初诊需行新辅助化疗，8例为多次术后或放疗后复发，6例为术后转移，肺转移4例，肝转移1例，淋巴结转移1例。所有患者KPS评分>70，预计生存期大于3个月。血常规、肝肾功能、心电图等均在正常范围，无合并重要脏器病变和/或严重的内外科疾病；病变局部、肺、肝等有可测量病灶。
1.2 治疗方法：ADM75mg/m2，72h连续静脉滴注25mg/m2.d,连用3d］，IFO1.5g/m2连用5d，注射时及注射后4h、8h静脉注射Mesna 400mg, 3周为一疗程，2周期后评价疗效，化疗时常规应用5-HT3受体拮抗剂止吐。化疗后白细胞下降用重组人粒细胞集落刺激因子75g或150g皮下注射，Ⅳ度下降患者给予抗生素预防感染。
1.3 疗效评价及不良反应评价标准：按1981年WHO标准进行疗效评价。CR：肿瘤消失超过1个月；PR：肿瘤体积缩小50%，超过1个月；SD：肿瘤体积缩小不足50%，增大不足25%，维持1个月；PD：肿瘤体积增大,超过25%或有新病灶出现，有效率(RR)=CR+PR。不良反应按NCI抗癌药物不良反应分级（0～Ⅳ度）。
2 结果
2.1 近期疗效：27例患者均完成2周期或以上，全组共完成78周期化疗。均可评价疗效，其中CR1例（3.7%）为骨肉瘤术后肺转移经3个疗程化疗后病灶完全消失，PR9例（33.3%）其中骨肉瘤、软骨肉瘤及纤维肉瘤各1例均为新辅助化疗，SD 9例（33.3%）,PD 8例（29.6%）,有效率为37.0%(10/27)，见表1。
表1 AIM方案治疗骨与软组织肉瘤的治疗效果（略）
2.2 不良反应：在治疗27 例患者的78周期中，主要不良主要为骨髓抑制，Ⅰ+Ⅱ级白细胞下降30.0%,Ⅲ～Ⅳ级53.5%,血小板下降占12.5%,化疗中采用格拉司琼等止吐，恶心呕吐率减少，Ⅲ+Ⅳ级15.0%，脱发也为主要反应，27例患者均出现不同程度脱发，Ⅲ+Ⅳ级占66.7%(18/27),静脉炎占41.2%,肝功能异常ALT升高12例次（15.4%）,与个体有关，有肝病史。心电图及肾功均未见异常，未出现出血性膀胱炎。
3 讨论
从广义上分，骨与软组织肉瘤都是起源于非造血系统间叶组织，部分起源于外胚层神经组织的周围神经恶性肿瘤也为软组织肉瘤，骨肉瘤与软骨肉瘤为最常见的恶性骨肿瘤，骨肉瘤在国内的的发病为0.23/10万，软组织肉瘤占成人恶性肿瘤的1%，软组织肉瘤多发于肢体，因此国内部分肿瘤把骨和软组织肉瘤列为一个学科［1］。目前，手术仍是骨与软组织肉瘤主要的手段，但骨与软组织肉瘤的一个重要生物特征是局部复发和血道转移，1970 年以前，骨肉瘤主要依靠单纯手术治疗，效果差，预后不良，5 年生存率仅为 15% 左右［2］。早期软组织肿瘤以手术和术后局部放疗为主,其5年和10年远处转移率约40%和50%，术后一旦出现复发和转移,几乎不能治愈,中位生存期大多为1年［3］。近年来，随着综合治疗（包括新辅助化疗）逐步应用，对骨与软组织肉瘤治疗取得了很大的进展，降低了局部复发率并提高了生存率，明显地改善了患者的生活质量。但对于不能手术、局部复发或已发生转移的晚期骨与软组织肉瘤患者，多考虑以化疗为主的综合疗法。
目前化疗应用于骨与软组织肉瘤的主要药物有ADM、IFO、DTIC、MTX、DDP等，对于治疗晚期软组织肉瘤， ADM、DTIC、 IFO为三种最常用的有效药物，其单药一线治疗软组织肉瘤的有效率约17%～25%，联合化疗使有效率提高至30～50%，但并未提高生存率［4，5］。对于治疗晚期骨肉瘤，ADM、DDP、大剂量MTX为三种最常用的有效药物,近年来研究发现IFO骨肉瘤也有效,单药有效率可达31%,国外方案也采用IFO［6］,对于IFO的用法DFCI［7］的研究结果表明：静脉推注的疗效要明显优于持续静脉滴注（26%和9%，P=0.03）, 而且持续静脉滴注组仅有的患者完成了2周期化疗，静脉推注组唯一严重的不良反应是中枢神经毒性反应明显。另外美国西南肿瘤协作组采用不同剂量ADM治疗软组织肉瘤患者,发现剂量为75 mg/m2时效果最为理想(有效率37%),故多数学者把ADM 75 mg/m2作为软组织肉瘤标准的一线治疗方案［8］。本文用ADM75mg/m2，72h连续静脉滴注25mg/(m2.d,连用3d，IFO1.5g/m2连用5d方案治疗晚期骨与软组织肉瘤患者，有效率为37.0%(10/27)，其中晚期骨肉瘤有效率为40.0%(4/10)，晚期软组织肉瘤患者，有效率为35.5%(6/17)，近期疗效与报道结果相似。
本研究的主要不良反应为粒细胞下降,Ⅲ～Ⅳ度粒细胞下降发生率为53.5%,皮下给予粒细胞集落刺激因子治疗后,粒细胞均恢复正常,未见相关性死亡病例。消化道反应Ⅲ～Ⅳ度发生率为15.0%。脱发也为主要反应，27例患者均出现不同程度脱发，Ⅲ+Ⅳ级占66.7%(18/27),静脉炎占41.2%,主要与ADM高剂量的连续静脉给药方式相关。心电图未见出现异常，可能由于本方案使用高剂量的连续静脉给药方式，避免了高血清峰值造成的心脏损害，从而提高了机体对ADM的耐受量，减少对心脏损害。本组未出现出血性膀胱炎，说明美斯钠使用合理，能明显减少IFO的膀胱毒性。
本研究病例数较少，但目前结果提示了ADM联合IFO治疗晚期骨与软组织肉瘤患者疗效较好,不良反应可以耐受,值得临床进一步观察，我们将扩大病例数进一步研究。
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