胺碘酮预防心房颤动复发的疗效及不良反应分析

【摘要】  目的 探讨胺碘酮在持续性心房颤动复律后维持窦性心律方面的作用和不良反应，同时观察心房颤动复发的影响因素。方法 对63例初诊为持续性心房颤动的患者，经药物或电复律后给予胺碘酮2周的负荷量，以后0.2g每日1次维持，随访18个月，观察心房颤动复发情况及药物相关的不良反应、前后左心房功能的变化，并定期行心电图、血常规、肝、肾功能和胸部X射线、甲状腺功能及眼科方面的检查。结果 有12例病人出现心房颤动复发，59%发生在前3个月内，维持治疗1年后较少出现心房颤动复发。复发者的左心房内径在观察期前后均大于未复发者（P<0.05）。胺碘酮长期维持治疗未发现严重毒性反应、副作用。结论 胺碘酮对持续性心房颤动复律后的维持治疗有一定的作用，长期低剂量维持相对安全。心房颤动的复发与左心房功能有一定的关系。

【关键词】  胺碘酮；心房颤动；心律失常；心室重构

　　心房颤动是成年人最常见的心律失常，胺碘酮作为一种广谱的抗心律失常药物，在持续性心房颤动转复后的维持治疗中，其疗效早已肯定，然而其有效性又被心房颤动的高复发率所降低；其次，随着临床的广泛应用，不良反应也越来越多。现围绕胺碘酮在持续性心房颤动转复后维持治疗中的疗效和相关不良反应进行探讨。

　　1  对象和方法

　　1.1  病例选择  2003年1月～2004年6月初次在我院心血管内科门诊和病房诊为持续性心房颤动的患者，经药物或电复律后转复为窦性心律，对初次接受胺碘酮治疗并完成随访的63例患者纳为观察对象，其中男37例，女26例；年龄32～71岁，平均47岁。患者的基础疾病为冠状动脉粥样硬化性心脏病18例，高血压20例，风湿性心脏病3例，扩张型心肌病2例，退行性瓣膜病变2例，原因不明18例。所有病例的心功能按纽约心脏病协会（New　Ｙｏｒｋ　Ｈｅａｒｔ　Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，ＮＹＨＡ）分级均在Ⅱ级以下。

　　1.2  治疗方法  患者自恢复窦性心律后给予胺碘酮0.2g，每日3次，服用1周，第2周0.2g，每日2次，第3周后0.2g每日1次。同时口服阿司匹林或双嘧达莫抗凝治疗，以及针对原发病进行相应治疗。

　　1.3  观察指标  对所有病例观察18个月，观察内容包括：①在维持治疗期间心房颤动复发及其他心律失常发生情况；②左心房功能检查：采用HP Sonos5500彩色多普勒超声显像仪，分别测量治疗前后左心房内径（left atrial diameter，LAD）、舒张末期容量（end-diastolic volume，EDV）、收缩末期容量(end-systolic volume，ESV)及左心房射血分数(left atrial ejection fraction，LAEF)；③与胺碘酮相关的不良反应；④与心房颤动有关的并发症，如脑梗塞、周围血管栓塞等；⑤其它：患者每2周到心血管内科门诊随诊并行心电图检查，每3个月行血常规、肝、肾功能和胸部X射线检查，开始的半年每3个月查甲状腺功能，以后每6个月查1次，服药期间每6个月行眼科方面的检查。

　　2  结果

　　2.1  心房颤动复发情况  在随访的18个月内有12例发现复发，其中1例复发3次，分别于维持治疗的第8天、2个月、7个月出现，3例复发2次，均在治疗的2～8个月内，其余8例为单次，复发的时间分别为1个月内2例、2个月2例、3个月1例、6个月1例、8个月1例、14个月1例。多数患者因胸闷、心悸来就诊行心电图检查发现复发，2例在随诊时发现。心房颤动复发后均经静脉注射胺碘酮再次复律。在观察期内有6例复诊时出现房性早搏，其中４例曾有过１～２次的心房颤动复发，另有２例在观察期内仅出现单次的房性早搏。窦性心动过缓１例，胺碘酮减量每天至０.１g后心动过缓消失。

　　2.2  左心房功能情况  将心房颤动复发患者与未复发患者的左心功能进行比较，结果发现，复发者的LAD在观察期前后均大于未复发者（P＜0.05)。所有病例的LAD、EDV及ESV虽较治疗前有所降低，但差异无显著性（P＞0.05）。LAEF较治疗前明显增加（P＜0.05)，见表1。所有病例心脏彩超检查未发现左心房有附壁血栓。

　　表1  复发与未复发患者左心房功能的变化情况（略）

　　与未复发者比较，a：t=2.16，b：t=2.15，P均<0.05；与治疗前比较，c：t=2.40，d：t=2.20，P均<0.05

　　2.3  不良反应  5例QT间期延长，为0.43～0.46s，与治疗前相比不超过20%～26%。眼科方面主要行裂隙灯检查，有29例病人见角膜微粒沉淀，不影响到视力和其它不适出现，仍继续原治疗。本组病人无一例出现肾功能、甲状腺功能的明显异常以及心功能不全加重的情况，1例用药3个月复查肝功能时发现天冬氨酸转氨酶（AST）及碱性磷酸酶升高，停药2个月再次使用又出现类似情况，给予保肝治疗并再次停药，肝功能恢复正常。胸片检查未见肺间质病变。

　　2.4  并发症  观察期内无一例出现脑梗塞、周围血管栓塞的症状。

　　3  讨论
    
　　胺碘酮可延长心肌组织动作电位时间及有效不应期，抑制窦房结及房室结功能，延长房室传导，因此，对于心房颤动的复律和窦性心律的维持有一定作用。本组病例在维持期间共发生了17例次心房颤动复发，59%发生在开始前3个月内，其次在4～8个月内，维持治疗一年后较少出现心房颤动复发，考虑复律后经过一段时间的治疗，窦房结功能可逐渐恢复。由此认为，对于持续性心房颤动复律后胺碘酮的维持治疗宜在1年以上。本组研究发现，胺碘酮维持治疗期间，仍有19%的复发率。心房颤动的促发机制和复发因素主要是心房的电重构和结构重构［1］，源于心房电重构和结构重构的存在，使胺碘酮不能从根本上消除心房颤动的复发。本结果还从另一个侧面揭示了心房颤动复发与心房扩大的关系：将心房颤动复发患者的左心房内径与未复发患者进行对比观察，发现复发患者的左心房内径及容量均大于无复发者。这与Ravelli［2］的研究一致，表明了心房扩大是心房颤动电重构的原因，揭示了心房颤动的发生和维持与心房扩大之间存在正相关。观察期间有5例出现QT间期延长，均未超过0.50s，维持原治疗未见其它心律失常发生。QT间期延长正是胺碘酮发挥药理作用的表现，不属药物不良反应指征，只要QT间期延长不超过治疗前的25%～30%仍属安全。因胺碘酮可使心肌复极过程均匀一致，故大大减少了致尖端扭转型室性心动过速的机会，即使有扭转型室速的发生，多伴有低血钾、心动过缓或与洋地黄类合用等诱因，因此必须注意消除诱因。在胺碘酮的不良反应主要有肺毒性、甲状腺毒性、眼毒性和肝、神经、皮肤等方面的损害。其不良反应与维持剂量大小有关，过去使用维持剂量每天为400～600mg，现在多偏向小剂量，为100～300mg维持［3］。国内临床经验表明［4］，对心房颤动往往只需较小剂量即可保持窦性心律，如200mg隔日1次或每天200mg，每周5天。肺毒性的发生率约为5%～7%，但若每天低于200mg的小剂量维持，其肺毒性可降至1%左右。本组46%的病人出现不同程度的角膜下微粒沉淀，这是胺碘酮经泪腺排出沉积于角膜所致，不影响治疗，停药后可恢复，应向患者解释，使之免除顾虑，但仍建议在服药前和出现视力障碍时应进行眼科方面的检查。最严重但很少见的并发症是视神经炎，一旦发生，必须停止使用。本组有1例因肝功能损害而停药，因此建议胺碘酮维持治疗期间应每3个月查一次肝功能。在观察期间未出现脑血管栓塞或缺血性脑卒中及周围血管栓塞、甲状腺毒性事件。非瓣膜病性心房颤动的各种血管栓塞率为65%～30%，风湿性瓣膜病性心房颤动发生栓塞或脑卒中的危险高达65%左右［5］。由于本组病例心房颤动的病史不长，3例风湿性瓣膜病病人的年龄均在48岁以下，故未观察到血管栓塞事件的发生。而长期服用胺碘酮的病人甲状腺毒性的发生率为55%～10%［6］，而甲减比甲亢多2～4倍，其副作用与含碘有关。另外，胺碘酮可抑制甲状腺素（T4）向三碘甲状腺原氨酸（T3）转化，临床上若仅出现血清T3降低时属正常反应。甲状腺的毒性反应一般在停药后2～3个月左右可逆。鉴于心房颤动的复发主要是心房电重构的结果，因此，要减少心房颤动的复发，就要从抑制心房电重构着手。国外动物研究结果显示［7］，抑制血管紧张素Ⅱ可阻止电重构的发生。国内李建平等［8］将贝那普利与胺碘酮联用预防心房颤动的复发，较单用胺碘酮减少了41.7%的复发率，而且，在逆转左心房扩大、降低左心房压方面，较单用胺碘酮更有效。另有报道［9］，β受体阻滞剂可协同胺碘酮抗心律失常作用，增高心室颤动阈值，降低心肌耗氧量，长期应用可降低左心房压，改善预后，有利于窦性心律的维持。
    
　　本组研究揭示了胺碘酮在心房颤动转复后维持窦性心律方面仍存在一些遗憾，如心房颤动的复发，长期应用所带来的不良反应。至于如何防止复发，除了积极治疗病因和消除发作诱因，同时还协同应用能够逆转心房、心室重构的药物，降低患者对心房颤动的易感性，并且应用时间最短不少于1年。至于维持治疗多长时间，未见相关的报道，还有待于临床进一步探讨。但笔者认为长期应用胺碘酮，患者易于耐受，药物相对安全。

【文献】
  　　［1］ Wijffels MC，Kirchhof CJ，Dorland R，et al.AF begets AF：a study in awake chronically instrumented goats ［J］.Circulation，1995，92(7)：1954-1968.

　　［2］ Ravelli F，Allessie MA.The effects of atrial dilatation on refractory period and vulnerability to atrial fibrillation in the isolated Lagendorff-perfused rabbit heart ［J］.Circulation，1997，96(5)：1686-1695.

　　［3］ Goldschlager N，Epstein AE，Naccarelli G，et al.Practical guidelines for clinicians who treat patients with amiod-arone.Practice Guidelines Subcommittee，North American Soc-iety of Pacing and Electrophysiology ［J］.Arch Intern Med，2000，160(12)：1741-1748.

　　［4］ 生物医学工程学会心脏起搏与电生理分会，中华医学会心血管病分会.胺碘酮抗心律失常治疗应用指南［J］.中国心脏起搏与心电生理杂志，2004，18（6）：401-407.

　　［5］ 耿现仓，司海芹.心房颤动患者血栓栓塞的防治［J］.新医学，2002，33(6)：378-379.

　　［6］ Podrid PJ.Amiodarone：reevaluation of an old drug ［J］.Ann Intem Med，1995，12(2)：698-700.

　　［7］ Allessie MA.Atrial electrophysiological remodeling：another vicious circle? ［J］.J Cardiovasc Electrophysiol，1998，9(12)：1378-1393.

　　［8］ 李建平，张薇，黎莉，等.贝那普利联用胺碘酮预防心房颤动复发改善左心房功能临床研究［J］.新医学，2004，35（11）：669-671.

　　［9］ Ogunyankin KO，Singh BN.Mortality reduction by antiadrenergic modulation of arrhythmogenic substrate： significance of combining beta blockers ang amiodarone ［J］.Am J Cardiol，1999，84(9A)：76R-82R.