中医药治疗肠黏膜屏障功能障碍研究近况
【关键词】 肠黏膜 肠 屏障功能障碍 中医药疗法 综述
肠黏膜屏障功能障碍(intestinal mucosal barrier dysfunction)是指各种诱因引起的肠黏膜损伤、萎缩，肠道通透性增加及菌群失调，肠黏膜屏障功能(IBF)受损，肠道细菌可通过肠黏膜到达肠系膜淋巴结，并进一步侵犯远处脏器，导致内毒素易位和肠道细菌移位（BT），诱发和加重全身炎症反应综合征（SIRS）和多器官功能障碍综合征（MODS）［1，2］。完整的肠黏膜屏障由机械屏障、化学屏障、生物屏障与免疫屏障四方面共同构成。肠黏膜屏障功能障碍的临床症状以腹痛、腹泻、排黏液脓血便为主，多伴有食欲下降、恶心呕吐、里急后重、腹部胀气、发热及营养不良等症状，目前尚未有公认的诊断标准。医学主要有营养支持、促进肠黏膜修复、补充益生菌及益生素、抗内毒素、抗氧自由基和细胞因子等方法，其治疗费用较高，副作用大，不易被接受。中医药对肠黏膜屏障具有很好的保护作用，现就中医药对肠黏膜屏障功能障碍的研究现状综述如下。
1 病因病机
肠黏膜屏障功能障碍常在一些原发疾病基础上诱发产生，这些原发疾病包括有炎症性肠病、急性胰腺炎、肝硬化失代偿期、梗阻性黄疸、严重烧伤、创伤、危重病休克、肠道肿瘤、长期应用抗生素或免疫抑制剂、长期全胃肠外营养及食物过敏等。这些病理因素均可导致肠黏膜缺血—再灌注损伤、蛋白质营养不良、肠上皮细胞及局部免疫功能受损、肠道菌群失调和肠动力障碍等病理性改变，使得肠黏膜屏障功能障碍，从而诱发BT和肠源性内毒素血症发生［3］。
中医学虽没有肠黏膜屏障功能障碍之名，但根据其主要症状可归属于泄泻、腹痛、便血等疾病范畴，其病位在肠，与肝、脾、肾有关。中医学认为，正气不足是其发病的内因，外感病邪是诱因，所谓“正气存内，邪不可干”、“邪之所凑，其气必虚”。早在《内经》中已有论述，它提出本病发病的原因是“脾病者，虚则腹满肠鸣，飧泄食不化”，诱因是“饮食不节，起居不时，阴受之……阴受之则入五脏……入五脏则腹满闭塞，下为飧泄，久为肠澼”。病机是“春伤于风，夏生飧泄”、“清气在下，则生飧泄”、“湿胜则濡泄”。因此，肠黏膜屏障功能障碍多因外感病邪、情志刺激、饮食不节、湿热内蕴等诱因，使脾胃运化功能失调，湿浊不化，湿从热化，湿热互结，侵及肠道，传导失职，肠腑不利，湿热郁蒸，络脉破损，血败肉腐，久病则清气不升，浊气不降，糟粕之物可以走清气之道，从肠道而入侵人体，弥散全身，变生疾病，病久则各脏腑、经络等组织器官失去营养和激发作用，导致全身功能低下，甚至重要脏器功能衰竭［1］。其中以脾肾虚衰为本虚，湿热瘀毒为标实，而脾气虚弱、气滞血瘀则贯穿于整个发病过程中。临证时常辨有湿热内蕴型、脾胃虚弱型、气滞血瘀型、脾肾阳虚型等，然而病情是复杂的，往往见有复合证型或兼证型。
2 中药复方研究
中医治病贵在辨证施治，对于病情复杂、复合证型的治法应灵活变动，辨病与辨证相结合，联合现代医学，做到准确辨证用药，并且已有大量资料表明早期给予肠内中药可对肠黏膜屏障具有明显保护作用。有文献报道其作用机制主要体现在以下方面：①维持肠道运动功能，保护肠黏膜；②调节免疫，增强肠道局部免疫力；③减轻肠组织缺血—再灌注损害，改善肠道微循环及肠上皮细胞功能；④调整化学物质，减轻黏膜损伤；⑤调节肠道菌群，降低内毒素水平。肠黏膜屏障功能障碍的中医药治疗常采用清热解毒、通腑泻浊、健脾益气及活血化瘀等治法［4，5］。
2.1 清热解毒法 袁玉峰等［6］研究表明中药胰必清（黄芩、大黄、芒硝、厚朴等）可促进胃肠运动和肠内容物的排出，减少炎性因子的产生，保护肠屏障功能，有效防止BT发生。吕永慧等［7］自拟方肠炎清(黄连、黄芪、蒲黄、白及、延胡索、赤石脂按2∶5∶3∶4∶3∶3组成) 对受损肠黏膜有显著的治疗作用，其机制可能与抑制结肠黏膜损伤，促进溃疡修复，增强机体清除自由基和抗氧化能力，调节紊乱的免疫功能有关。朱培庭等［8］应用锦红片(红藤、蒲公英、大黄)进行了研究，结果表明清热解毒法能显著地对抗细菌内毒素的侵袭，增强机体对内毒素的解毒作用，改善脏器血流及肠道微循环，可减少实验动物BT的数量，还有较强的抑制肠道细菌和提高免疫调节功能以及调节炎症介质的作用。
2.2 通腑泻浊法 王友清等［9］报道通腑清下汤(生大黄、芒硝、生白芍药、柴胡、蒲公英、红藤、牡丹皮、桃仁、冬瓜仁、木香)能够有效降低血浆内毒素、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）水平，调节免疫功能，保护肠黏膜屏障功能。解基良等［10］使用承气方剂通过保护细胞功能，改善血液循环等对降低肠道通透性，保护肠黏膜，降低血浆内毒素水平具有明显作用。李军茹［11］报道大柴胡汤可排除胃肠积滞、清除肠道内的细菌及内毒素，从而起到改善脏器血流，保护肠黏膜屏障和防治BT的作用。陈海龙等［12］应用通里攻下法明显降低多器官功能障碍综合征大鼠血中内毒素水平，并可直接中和和降解内毒素，减少血液和肠组织中肿瘤坏死因子（TNF）的含量，降低血和肠组织中黄嘌呤氧化酶（XOD）和过氧化脂质（LPO）水平，提高还原型谷胱甘肽（GSH）的含量，显著提高肠组织中二胺氧化酶（DAO）的含量，并能降低模型动物肠黏膜和肠细胞膜通透性，减轻肠黏膜组织的病理损害。
2.3 健脾益气法 中医学认为，“有胃气则生，无胃气则死”。因此，健脾益气、顾护胃气是中医治疗疾病的一个重要原则。张仁岭等［13］研究表明，四君子汤加大黄能有效减轻肠源性感染的肠黏膜炎症病理损伤，降低脓毒症大鼠肠黏膜通透性，防止BT，对肠黏膜屏障功能有明显的保护作用。于庆生等［14］报道芪黄煎剂（黄芪、白术、党参、大黄、丹参等）能够提高机体免疫功能，降低肠黏膜通透性，保护肠黏膜屏障。蒋灵芝等［15］报道四君子汤煎剂具明显修复早期严重烧伤后肠黏膜的形态结构，恢复肠黏膜的屏障功能，增强肠黏膜局部抵抗各种有害致病因子的侵袭之作用。
2.4 活血化瘀法 现代中药药理研究表明，活血化瘀中药具有降低血液黏稠度、抗血小板凝聚、改善机体微循环、抗缺血缺氧、抗氧自由基等多种作用。王万铁等［16］报道川芎嗪可改善肠微循环，降低血液黏稠度，增加肠黏膜供血或抑制中性粒细胞的黏附而减轻缺血再灌注损伤度，减少氧自由基的产生，可以有效减轻肠道黏膜缺血缺氧状态，保护肠黏膜屏障功能。刘日煊等［17］在研究中发现经滋阴活血润肠中药治疗后可增加CD4、CD8细胞及免疫球蛋白(Ig)A浆细胞数量，减少血浆内毒素含量，调节机体免疫功能，有效的防护免疫细胞的损伤，激活T细胞免疫应答，增强浆细胞分泌性IgA（SIgA），能够预防肠道屏障功能障碍引发的SIRS和内毒素血症。
2.5 其他治法 孟庆涛等［18］在参附注射液对再灌注期间肠黏膜上皮细胞凋亡的抑制的实验研究中，发现参附注射液通过抑制TNF-α的含量、降低半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3(Caspase-3)表达，同时上调Bcl-2基因而抑制缺血—再灌注期间肠黏膜上皮细胞的凋亡，增加肠黏膜血流量灌注从而减轻肠黏膜缺血—再灌注损伤，对小肠黏膜损伤有良好的防治作用。刘克玄等［19］研究发现对于肠缺血—再灌注模型用四逆汤预处理，小肠绒毛、线粒体受损状况明显减轻，表明四逆汤能改善细胞能量代谢，具有抗氧自由基、抑制脂质过氧化损伤和改善微循环的作用。谢肄聪等［20］报道藿香正气软胶囊能够明显降低血清TNF水平，降低血浆中DAO活性，并显著提高小肠上皮细胞细胞膜流动性，从而有益于肠上皮细胞的完整性，维持肠黏膜机械性屏障功能的正常。
3 单味中药研究
3.1 大黄 大黄是“通里攻下”的代表药，有“将军”之称，具有清热、泻下、通便之功。陈江等［5］报道大黄对肠道屏障的保护作用机制可能与以下因素有关：①通过调节血管和微循环状态，改善胃肠道的血液灌注及肠道微循环，防止缺血缺氧所致黏膜损伤；②保护肠黏膜的完整性，促进肠道蠕动，清除细菌和内毒素，减少BT和内毒素对肠道的损伤，维持跨肠黏膜电位差；③降低肠道黏膜通透性，维护肠道屏障的完整性；④抗炎作用，清除氧自由基和炎性介质，不仅可以直接杀灭微生物，而且可刺激小肠分泌高效广谱的抗生素肽；⑤免疫调节作用：刺激杯状细胞大量增生，从而促进SIgA 黏液分泌，增强肠道局部免疫能力；⑥调节胃肠激素的分泌。
3.2 丹参 丹参具有活血化瘀、凉血消痈、养血安神等功效，主要含有脂溶性的二萜类成分和水溶性的酚酸成分，还含有黄酮类、三萜类等。阎勇等［21］在动物实验中发现丹参可以增加肠系膜循环血流量，促进肠黏膜上皮的微循环，提高上皮细胞的耐氧能力，延长肠黏膜屏障在缺血、缺氧条件下的耐受时间，保护肠黏膜屏障。张建新等［22］报道发现丹参能够抑制氧自由基、解除血小板聚集、调节脂质炎性介质的代谢、减少血栓素A2(TXA2)产生及扩张血管外，更重要的是阻止细胞外钙内流所致的细胞内游离钙浓度增加，阻断细胞内钙超载这一引起再灌注及组织细胞损伤的重要环节，使磷脂酶A2(PLA2)活力及TXA2/前列环素(PGI2)降低，改善肠黏膜损伤程度。
3.3 川芎 川芎是中药活血化瘀疗法的代表药，主要含有川芎嗪、川芎哚、大黄酚等。川芎嗪能直接清除氧自由基，可以有效抑制血小板聚集和PLA2合成，并对聚集的血小板有解聚作用，也能够抑制膜磷脂脂质过氧化反应，促进内皮细胞合成一氧化氮(NO)，抑制TNF-α、白细胞介素-2(IL-2)等炎性介质的分泌释放，从而减轻缺血—再灌注肠黏膜损伤，改善肠黏膜屏障功能［23］。
3.4 黄芪 黄芪为补气药，具有益气固表功用，主要成分为黄芪多糖和黄芪皂甙，能提高巨噬细胞活性而发挥免疫调节作用。刘远梅等［24］在研究中发现黄芪能显著提高血浆及小肠组织超氧化物歧化酶(SOD)活性及减轻肠黏膜形态损伤，对肠黏膜屏障损伤有明显的保护作用。
3.5 其他［1］ 党参能增加胃及十二指肠黏膜组织中生长抑素含量，生长抑素进一步抑制胃酸和胃泌素的分泌，还能改善肠黏膜细胞增殖，促进肠道免疫屏障功能恢复，减少炎症介质及细胞因子生成。白术提取部位B4、B9、B13通过促进细胞移行在小肠黏膜损伤修复过程中发挥作用，可能是白术黏膜保护和修复作用的物质基础。桃仁具有改善血流动力学，增强血流量及抗炎、抗组织细胞过氧化损伤作用，改善肠道微循环，保护肠黏膜屏障功能。栀子具有解热镇静、护肝利胆、抗炎、抗氧化等功效，对肠黏膜屏障有一定保护作用。
4 针刺研究
肠的正常蠕动对肠道生理功能的维持很重要，正常的肠道蠕动是维持正常生态细菌及防止细菌在肠壁附着的重要因素。黄棉生等［25］用耳、体穴针刺配合全肠外营养治疗胃肠道恶性肿瘤根治术后患者，耳穴(肝、胆区)用王不留行贴压，针刺体穴(足三里、公孙)，并加电针刺激，结果治疗组肠蠕动恢复时间比对照组（只用全肠外营养治疗）早，患者主观感觉普遍比对照组好，并且实验室检查发现可降低乳果糖/甘露醇排泄率比值（L/M），其机制可能为针刺相关穴位提供了胃肠道神经反射的必要刺激，促进了肠蠕动，减少了肠道黏膜表面的有害物质与肠道的接触时间，对肠黏膜屏障功能起到了防御作用。
5 结论与展望
近5年来我们对肠黏膜屏障功能障碍研究及其防治给予了很大关注，尤其是中医药对其保护的研究已取得了很大进展，其疗效和优势也逐步得到了临床医家们的肯定，显示了中医药在这方面作用具有很大的优势。目前研究已表明其作用广泛地体现于肠黏膜的机械屏障、免疫屏障、化学屏障和生物屏障各个方面，但作用机制尚不完全明确，且缺乏客观化指标的大样本、多中心性临床随机对照研究，需进一步努力探索。在临床治疗中中医药结合医学，两者取长补短，疗效会更加显著。因此，中医药对防治肠黏膜屏障功能障碍将有着更为广阔的应用前景，值得深入研究。
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