盐酸头孢甲肟一锅法合成技术
【摘要】 以3?［［(1?甲基?1H?四唑?5?基)硫］甲基］?7?氨基?头孢烷酸盐(7?ATCA)为原料，在C7的?NH2位置上与AE活性酯发生缩合反应得到头孢甲肟，然后在不分离的情况下直接与盐酸成盐得到盐酸头孢甲肟。本方法简化了生产工艺，可以降低成本，增加效益，并减少了“三废”的处理数量。以7?ATCA·HCl为基准，克分子收率可达到66.5%以上，产品符合质量标准。
【关键词】 头孢甲肟； 7?ATCA·HCl； 盐酸头孢甲肟合成技术
ABSTRACT Cefmenoxime hydrochloride was synthesized by condensation reaction with the side chain compound 2?(2?amino?4?thiazol)?2(z)?methyloxy?imino acetic acid on C7?position.and using 3?［(1?methyl?1H?tetrazol?5?yl?thio)?methyl］?7?amino?cepha?losporanic acid hydrochloride as the starting material. Without separating efmenoxime from the solution, it reacted with Hydrochloride acid directly to convert to final product, cefmenoxime hydrochloride. The total yield of the process was higher than 66.5% (based on 7?ATCA·HCl) and its quality was up to the standard (YBH11822004).
KEY WORDS Cefmenoxime; 7?ATCA·HCl; Cefmenoxime hydrochloride; Synthesis technology
收稿日期：2006?09?18 修回日期：2007?05?23
作者简介：郑一美，女，生于1964年，硕士，高级工程师。 E?mail:jhmary@126.com 头孢菌素类抗生素属于β?内酰胺抗生素，是近年来国内外最迅速、新品种最多的一类抗生素，是一种高效低毒的抗生素［1，2］。盐酸头孢甲肟为第三代半合成的头孢菌素类广谱抗生素，由日本武田药品株式会社首先研制而成，于1983年在日本上市，并进入欧美等国家最新版本药典，2000年在我国上市。其化学结构特点主要在C7位氨基侧链进行酰化，并在7a位引入甲氧基，使盐酸头孢甲肟具有广泛抗菌性。通过抑制细胞壁的生物合成而达到杀菌作用，对β?内酰胺酶稳定，对细菌感染而引起的各种炎症的，有显著的疗效［3，4］。
1 合成方法
目前国内合成盐酸头孢甲肟的工艺路线主要有两条：①先修饰7?ACA的C3位上的侧链，然后修饰C7位氨基侧链；②先修饰7?ACA的C7位氨基上的侧链，再修饰C3位上的侧链。但不论是哪种合成路线都是制备好头孢甲肟后先分离出来，真空干燥后得到头孢甲肟酸干燥品，然后重新溶解，再成盐，最后得到盐酸头孢甲肟成品［5，6］。由于3?(1?甲基?1H?四唑?5?基)甲基?7?氨基?头孢烷酸盐酸盐(即7?ATCA·HCl)为合成所需的中间体，国内有很多家厂家大量生产，原料易得，所以本文选择用市售的7?ATCA·HCl为起始原料，再与2?(2?氨基?4?噻唑基)?2?甲氧亚胺?乙酰?苯并噻唑硫酯(即AE活性酯)缩合反应得头孢甲肟酸，然后不经分离直接在反应液中进行一锅法成盐，再经无菌处理、精制得到盐酸头孢甲肟。经分析检测，产品质量符合国家质量标准(YBH11822004)。
2 实验部分
2.1 主要分析仪器和试剂
HP1100高效液相色谱仪；C18柱(150mm×4.6mm，大连依利特公司)；乙腈(色谱纯)；冰乙酸(分析纯)。2.2 原料规格
7?ATCA·HCl(批号20050103，含量99.75%)；AE活性酯(批号20050108，含量99.62%)；CH2Cl2，工业级，标准GB4118?83。
2.3 制备方法
在装有搅拌、温度计的1000ml三口瓶中加入465ml CH2Cl2、38.5g AE活性酯、7?ATCA·HCl 36.5g，搅拌下加入适量的碱化剂，温度控制在10℃以下，反应2h，用水120ml×3提取，合并水相，用CH2Cl2洗涤水相。加活性炭脱色，过滤，水洗炭层，合并滤洗液。直接用3mol/L HCl调pH至1.00左右。除菌处理后结晶，抽滤，真空干燥，得盐酸头孢甲肟35.5g，克分子收率为66.5%。
2.4 分析方法
按照标准YBH11822004方法测定其红外吸收光谱、含量和有关物质。结果表明，用KBr和KCl压片法测定红外吸收图谱，与对照图谱一致；在含量测定项下记录的色谱图中，供试品主峰保留时间与对照品保留时间一致，含量为90.2%；有关物质为2.0%。符合标准要求(图略)。
3 结果与讨论
(1)用7?ATCA·HCl做原料，与AE活性酯在C7?位上进行亲核取代反应，是生成头孢甲肟酸还是盐酸头孢甲肟，其主要操作要点在于酸碱度的控制。在酸度值较高时，生成盐酸头孢甲肟；在酸度值较低时生成头孢甲肟酸。因此采用一锅法，省去合成头孢甲肟酸这一步，直接合成得到盐酸头孢甲肟成品。该方法简化了生产工艺，且操作简单，产品质量符合国家食品药品监督管理局标准(YBH11822004)。
(2)如果制备头孢甲肟酸后把它分离干燥再成盐，生产1吨盐酸头孢甲肟要多付出水、电费约1.85万元，人工工资约1.2万多元，原辅料约2.74万元和溶剂约1.1万元。采用本法制备盐酸头孢甲肟，减少了中间环节，既缩短了生产时间，又减少了原辅料和溶剂的耗用量，减少人工工资，节约了能耗，降低生产成本，也大大降低了三废的排出。
(3)由于盐酸头孢甲肟质量标准要求有关物质不得超过3%，在本文的工艺中省略了头孢甲肟酸这一步，相关杂质较易进入成品中，因此在成盐过程中应严格控制pH值，对结晶充分洗涤，这样就能保证“有关物质”这一指标达到标准要求。
(4)标准中要求盐酸头孢甲肟的“细菌内毒素”应小于0.083EU/mg，比注射用水的质量要求还高，所以对提取水的级别要求高，除热原的活性炭用量也可能相对多一些，才能保证“细菌内毒素”这一指标符合要求。
(5)成盐过程中溶液的酸度相对较高，可能对设备造成一定的腐蚀，因此要求设备能够耐强酸。
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