胃肠道间质瘤临床病理分析及诊治探讨
【摘要】 目的：探讨胃肠道间质瘤的临床病理特征、免疫组化特点、生物学行为以及诊治情况。方法：采用免疫组化S?P法检测29例胃肠道间质瘤CD117，CD34，SMA、Desmin、NSE、S?100等蛋白的表达情况，并进行临床病理分析。结果：29例胃肠道间质瘤CD117阳性表达26例占89.7%，CD34阳性表达21例，占72.4%。随访18例病人，有8例复发或死亡，其中NSE和（或）S?100蛋白阳性表达6例。在潜在恶性和恶性患者CD117、CD34、SMA、NSE、S?100等蛋白的表达与良性患者有明显差异，但Desmin的表达两者没有差异。结论：胃肠道间质瘤CD117及CD34是较特异的标记物。NSE、S?100蛋白阳性表达者在判定恶性时需高度重视，应行根治性切除。
【关键词】 胃肠道间质瘤； 临床病理； 免疫组织化学；
胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumor, GIST）是一种免疫表型上表达CD117（c?kit蛋白），遗传学上存在频发性c?kit基因突变，具有特殊的组织学、免疫表型以及分子遗传学特点，并且在其生物学行为判断上具有一定难度和预后的不确定性［1］。本研究对GIST的临床病理特点及免疫表型特征、生物学行为及治疗等方面作探讨。
1 材料与方法
1.1 临床资料
收集本院经手术切除并经病理诊断为胃肠道间质瘤病例29例，男17例，女12例。年龄31～63岁，中位年龄50岁。胃22例，占75.9%；肠道7例，占24.1%。主要症状有腹部疼痛、腹部包块、呕血和（或）黑便，部分病例还有食欲不振、肠梗阻、腹泻和体重下降等症状。并对所有病例进行随访。
1.2 方法
标本经4%甲醛固定，石蜡包埋，常规切片，HE染色；采用S?P法进行免疫组化染色检测CD117，CD34，SMA、Desmin、NSE、S?100蛋白，试剂由福建迈新生物技术有限公司提供，实验常规设置阴性和阳性对照。CD117、S?100以细胞质和（或）细胞膜着色为阳性，CD34，SMA、Desmin、NSE以细胞质着色为阳性。
1.3 生物学行为判断
按WHO（2002）软组织肿瘤分类的肿瘤生物学行为分为良性、潜在恶性和恶性3类［2］。可靠的恶性征象是手术时即浸润到邻近器官，或出现网膜、肠系膜、腹膜、肝脏或淋巴结等处转移（注意排除与周围脏器粘连）。肿瘤黏膜侵犯及肌层浸润也是恶性的重要证据（有时继发性溃疡导致难以明确判断黏膜有无侵犯），核分裂像>5～10个/HPF，肯定为恶性。潜在恶性指标是：①胃间质瘤直径>5.5cm，肠间质瘤直径>4cm；②胃间质瘤核分裂像>5/50HPF，肠间质瘤只要出现核分裂像；③肿瘤中心坏死明显；④核异型性明显；⑤瘤细胞丰富，生长活跃；⑥镜下可见黏膜固有层或血管浸润；⑦上皮样间质出现腺泡状结构；⑧非整倍体DNA含量高，PCNA、KI?67表达增高等。无任何潜在恶性指标者为良性间质瘤，具有一项者为交界性或潜在恶性间质瘤，具有一项肯定恶性指标或两项以上潜在恶性指标者为恶性间质瘤。有研究显示，GIST肌源性表达者，可良性也可以恶性；而神经源性表达者则多为恶性或恶性潜能。
2 结果
2.1 病理检查
肿瘤大小不等，0.7～17cm，境界清楚，无包膜，部分可见假包膜。大多位于肌壁间，少数位于浆膜层或黏膜下层，偶有突入胃肠腔呈息肉状；部分伴有黏膜溃疡。切面呈灰白、灰红或红棕色；部分可见出血、坏死和囊性变。
2.2 组织形态
肿瘤主要由梭形和上皮样瘤细胞呈束状或片状排列，有的排列成栅栏状、旋涡状。瘤细胞呈梭形、圆形或多边形，细胞核卵圆形或短梭形，染色质细致，核仁小，部分不明显；胞浆丰富，淡染或核周空晕。细胞间含有数量不等的胶原纤维，部分间质内有较丰富的薄壁血管、出血、坏死和囊性变。11例为恶性，5例为潜在恶性，13例呈良性形态。在随访3年中，失访11例。另外18例中，8例良性者有7例未复发，1例复发；10例潜在恶性和恶性者有4例复发，3例死亡，3例未复发。表1 免疫组织化学标志结果注：* 采用统计学软件SPSS15.0，选用t检验。其中Desmin组P>0.05，没有统计学意义，其余组均具有统计学意义。
2.3 免疫组化
29例GIST中，CD117阳性表达26例占89.7%，CD34阳性表达21例，占72.4%；每例至少有其中一种蛋白表达；SMA阳性13例，占44.8%，Desmin阳性7例，占24.1%；NSE蛋白阳性8例，占27.6%，S?100蛋白阳性9例，占31%，至少有其中一种蛋白表达的12例，占41.4%。随访中复发或死亡病例共8例，其中有6例至少表达NSE蛋白、S?100蛋白中的一种。见表1。
3 讨论
3.1 部位及组织起源
胃肠道间质瘤（GIST）是胃肠道的一组独立的原发性非定向分化的间叶源性肿瘤，占胃恶性肿瘤的2.2%，小肠恶性肿瘤的13.9%和结、直肠恶性肿瘤的0.1%［3］。研究证实，以往诊断的胃肠道平滑肌肿瘤和神经鞘瘤多属于GIST［4，5］。GIST常见于中老年人，男性略多于女性，儿童极为罕见。可发生于胃肠道的任何部位，以胃（60%～70%）和肠道（20%～30%）最为常见，亦可发生于腹膜后、盆腔等胃肠道外［6，7］。大多数学者认为GIST起源于Cajal间质细胞（胃肠道起搏细胞，该细胞呈网状结构，分布于胃肠道的肌层之间，是胃肠道中唯一表达CD117、CD34的细胞）。但也有人认为起源于消化道具有多潜能的原始间充质细胞，这种干细胞广泛存在于消化道系统各部位，具有多向分化潜能，可分化发育成多种中胚叶组织［7，8］，这可较好解释发生在肠系膜、网膜及腹膜后的GIST。本组病例全为胃肠道来源。
3.2 临床病理诊断
GIST的临床表现主要取决于肿瘤的大小和部位，肿瘤较小时可无任何临床表现，随着肿瘤的增大，会出现腹部疼痛、腹部包块、呕血和（或）黑便，部分病例还有食欲不振、肠梗阻、腹泻和体重下降等症状，腹部疼痛和消化道出血多为中晚期的主要表现，早期临床表现往往容易被忽视而导致延误诊断，少数人因体检或其他原因手术中偶然发现。GIST的诊断和术前评估主要依靠X线检查（胃肠钡餐造影、小肠插管气钡双重造影）、B超扫描、纤维内窥镜、超声内镜、MRI、CT检查等。胃肠钡餐造影是最常用的检查方法，可显示不规则肠腔半壁的消失，但不能显示肿瘤的整体轮廓。CT能显示肿瘤的大小、形态、与周围组织器官的关系以及肿瘤内部有无出血、坏死、钙化，但不能显示肿瘤侵犯胃肠道黏膜时黏膜的改变情况，通常用来判断肿瘤的可切除性及转移与否。对于较大的并侵犯黏膜的GIST，经纤维内窥镜多能有效观察肿瘤部位及黏膜是否光滑，有无溃疡及肿瘤压迫胃肠壁等情况并能进行组织活检，但不能正确估计肿瘤的大小和形态，对黏膜下及腔外肿瘤病变的效果不明显。对于黏膜下病变，超声内镜可准确显示肿瘤的大小、范围和囊性变的情况。GIST临床表现各异，没有特异性，术前确诊较为困难，尤其是小肠间质瘤，最后确诊必须依赖病理检查和免疫组化结果。CD117是原癌基因C?KIT的蛋白产物，它几乎在所有的Cajal间质细胞中表达，是GIST中最具特征性的免疫组化标记物，敏感性高且特异性强，是诊断和鉴别诊断的关键指标，如CD117为阴性，应根据其他免疫标记除外平滑肌（肉）瘤和神经鞘瘤等特殊分化的间叶性肿瘤。CD34是一种骨髓造血干细胞抗原，在GIST中是平滑肌（肉）瘤和神经鞘瘤相鉴别的重要标记物。本组病例全部表达CD117阳性和（或）CD34，GIST还可表达SMA及Desmin肌源性标记物和NSE、S?100等神经源性免疫标记物。
3.3 生物学行为
GIST预后判断较为困难，目前尚没有统一的标准，大多数学者认为，判断GIST良、恶性时，不能只依靠病理形态诊断，与下列因素有关：有无邻近器官侵犯及远处转移，有无黏膜侵犯，肿瘤大小，核分裂像数目，肿瘤细胞密集程度，细胞异型性，有无出血坏死，细胞增殖指数以及发生部位等。本文研究结果NSE、S?100等神经源性免疫标记物表达在恶性和潜在恶性，复发或死亡病例中比例较高，提示其表达与GIST生物学行为有关，值得高度关注。
3.4
目前手术单纯切除原发病灶是GIST的主要治疗手段，因GIST经淋巴途径转移相当少见，主要为血行转移，一般不作常规淋巴结清扫，关键是切除是否完全。对良性和潜在恶性肿瘤，一般行单纯肿块切除。恶性GIST仍需行根治性切除，如有邻近器官浸润可考虑行多脏器联合切除术［9］，避免肿瘤破裂残留，减少腹膜种植，特别是对于NSE、S?100等神经源性免疫标记物表达的病例可不完全以其形态学特点为标准而考虑根治性切除或综合治疗。GIST对放疗、化疗几乎不敏感，有效率不及5%［10］，格列卫（甲磺酸伊马替尼）自2002年被FDA批准用于治疗胃肠道间质瘤以来，大量的临床试验证实该药具有较好的疗效［11］，但对其长期疗效、最佳疗程、耐药问题等有待进一步研究。
【】
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