超微细无定型头孢呋辛酯的制备研究
作者：廖勇 崔文豪 张军立 王文婷 赵风云 赵华
【摘要】 目的 研究制备超微细头孢呋辛酯的方法。方法 以结晶型头孢呋辛1?乙酰氧基乙酯(头孢呋辛酯)为原料，以丙酮为溶剂，水作为反溶剂，采用反溶剂沉淀法制备无定型超微细头孢呋辛酯。结果 在最佳实验条件下制得粒度分布均匀且平均粒径在400nm的头孢呋辛酯药物，质量符合药典要求，经傅里叶变换红外光谱(FT?IR)分析，在超微细化前后，头孢呋辛酯的分子结构没有发生变化；经x射线粉末衍射(XRD)分析知其结构为无定型。结论 用本法制备头孢呋辛酯，原料、溶剂易得，成本低，操作简便。
【关键词】 头孢呋辛酯； 超微细颗粒； 反溶剂沉淀法； 反溶剂
ABSTRACT Objective To prepare super?fine cefuroxime axetil. Methods Amorphous cefuroxime axetil was prepared by means of acetone as solvent and water as anti?solvent. Results Under the optimal conditions, the amorphous cefuroxime axetil with the average particle size about 400nm was prepared. The FT?IR analysis revealed that there were no change of the physical and chemical characteristics after the processing procedure. And the nanoparticles was amouphous form according to the XRD analysis, which corresponded to the Chinese Pharmacopoeia. Conclusion Anti?solvent precipitation method offers a more direct and easier process to obtain super?fine amorphous powder of cefuroxime axetil.
KEY WORDS Cefuroxime axetil;Super?fine particles;Anti?solvent precipitation;Anti?solvent
头孢呋辛酯(cefuroxime axetil，CXM?A)作为第二代头孢菌素［1］，具有广谱抗菌性，对革兰阳性菌和革兰阴性菌均有活性。它是头孢呋辛的前体药物，口服后迅速被胃肠道黏膜细胞中的非特异性酯酶水解释放出头孢呋辛而发挥药效。CXM?A是亲脂性药物，水溶性差，难于吸收，生物利用度低，溶解速率是药物吸收的限制因素［2］。给药后，在消化道内溶解和吸收较差，造成生物利用度和疗效降低。为了提高CXM?A的溶解速率，现已经开发出很多用于改善溶出度的技术，如将药物制备成固体分散体、降低药物粉体的结晶度、药物包合技术以及药物粉体超微细化等技术。其中CXM?A颗粒超微细化是一种快速有效地改善药物溶出度，提高生物利用度的技术。CXM?A颗粒超微细化后具有很快的溶解速率，通过控制CXM?A超微细药物颗粒的大小及粒度分布可以达到控制药物释放速率，提高功效和药物有效利用率的目的。研究表明CXM?A颗粒超微细化后，由于颗粒的减小和比表面的增加，使其溶解速率明显提高，从而促进吸收，提高生物利用度和疗效［3］。
近年来，为了方便地得到性能更优越的超微细CXM?A颗粒，人们尝试了多种方法。化方法主要有喷干法［4］、研磨法、冻干法［5］、滚筒干燥法［6］、超临界法［7］以及超重力法［8］。以上方法或者设备投资大，操作困难，或者生成的颗粒粒径大且分布不均匀，或者增加了新溶剂的使用，容易造成污染，给产品后处理带来困难。
本实验以结晶型CXM?A为原料，利用它在丙酮中溶解,而在水中不溶的特点，通过反溶剂沉淀法［9］制备无定型CXM?A超微细颗粒。由于此过程未添加任何表面活性剂，工艺简单，成本低，有望实现工业放大生产。
1 实验
1.1 试剂
丙酮，分析纯，天津市富宇精细化工有限公司；CXM?A原料药，华北制药倍达公司提供(扫描电镜照片见图1)；实验用水为蒸馏水。
1.2 仪器
S?4800型扫描显微镜(SEM)(日立，日本)，XRD?6000型x射线粉末衍射仪(XRD)(日立，日本)，60?SXB型傅立叶变换红外光谱仪(FT?IR)(美国伯乐公司)。
1.3 实验
(1)超微细CXM?A的制备 将结晶型CXM?A溶于丙酮溶剂中制成一定浓度的溶液，以一定量的反溶剂置于低温恒温水浴槽中的烧瓶中。待温度恒定到给定数值后，开启搅拌器，在一定溶剂与反溶剂体积比下将CXM?A溶液加入到反溶剂中，形成白色混悬液。真空抽滤、干燥，得到CXM?A超微细粉体。
(2)分析与表征 通过扫描电镜观察CXM?A原料药和微粉化产品的颗粒形貌及大小，利用红外光谱仪400～4000cm-1范围内进行红外扫描，分析原料药及微粉化产品的化学结构，并用x射线衍射对样品的晶型进行分析。
2 结果与讨论
2.1 影响因素的考察
图1 CXM?A原料药的SEM照片
实验系统考察了溶液质量浓度、搅拌速度、溶剂与反溶剂的体积比和体系温度等对实验产品的影响，其目的是优化各操作参数进而确定制备超微细CXM?A的最佳反应条件。
(1)CXM?A的丙酮溶液质量浓度的影响 在体系温度4℃，体积比1∶20，搅拌速度2000r/min条件下对溶液质量浓度在5%～10%(w/v)进行调节。图2反映了CXM?A的质量浓度对粒径的影响。
如图2所示，随着CXM?A的浓度由5%增大到10%，所得CXM?A颗粒粒径由400nm增加到980nm，这是由于：①由于去溶剂作用，两相混合时在两相扩散的界面上迅速生成大量的药物颗粒，当药物浓度增大时，界面上的药物颗粒数量急剧增加，引起颗粒黏连、团聚而生成较大的粒子；②随着质量浓度的增大，药物溶液的黏度也相应增大而不利于两相的混合，延长至微观混合的时间，造成过饱和的不均匀，使得到的药物颗粒粒径不均匀。因此，在制备过程中应尽量避免或减少团聚状态的产生与存在。本实验选择较适宜的溶液质量浓度10%(w/v)。
图2 CXM?A的质量浓度对粒径的影响
(2)搅拌速度的影响 搅拌速度是影响产品粒度分布、形貌和分散性的重要因素。在4℃的，搅拌时间为15min时，考察了搅拌速度对颗粒粒径、形貌、分散性的影响。图3为不同搅拌速度下所得CXM?A颗粒的SEM照片。
从图3可以看出，当搅拌速度为1000r/min时，所得产品颗粒不规则，团聚现象严重，而随着搅拌速度的增大，颗粒粒度变得均匀，形貌为球形，分散性也变好；继续增大搅拌速度至3000r/min后，颗粒粒度又有增大的趋势，此现象可由微观混合与宏观混合的共同作用原理来解释［10］，即在一个反应体系中，混合强度是微观混合与宏观混合共同作用的结果。当搅拌速度达到临界值Ncrit时，微观混合与宏观混合的作用达到平衡，此时所得产品颗粒粒度最小；当搅拌速度N
(4)反应温度的影响 在常规的结晶过程中，控制较低的结晶温度有利于抑制晶体的生长［11］。本实验在0～10℃间改变体系温度进行。如图5所示，当混合时的温度从10℃降到0℃时，所得颗粒粒径从870nm左右减小到340nm左右。这是由于当温度降低时，溶液的饱和度降低，导致两相混合时所形成的过饱和度较高，有利于晶核形成。同时，由于温度较低，抑制了晶核
图4 溶剂/反溶剂体积比对药物粒径的影响图5 温度对药物粒径的影响
的生长。所以，温度较低时，所得颗粒较小且粒径分布较均匀。
综上所述，制备CXM?A超微细粉体的最佳条件为：CXM?A的丙酮溶液浓度为10%，搅拌速度分别为2000r/min，体系温度为4℃，所得产品的形貌如图6所示。颗粒呈均匀的球形，80%以上的颗粒粒度分布在300～500nm之间，平均粒径为400nm左右，具有良好的分散性。XRD谱图见图7，结果表明，反溶剂沉淀法所得的CXM?A超微细粉体的谱图存在明显的无定型特征峰，即没有尖锐的吸收峰存在，与报道的无定形特征峰完全一致；原料药的XRD谱图存在许多尖锐的衍射峰，它们为结晶型CXM?A所具有。因此，可确定反溶剂沉淀法所得产品为不同于原料药的无定型产品。
图6 超微细CXM?A的SEM图
a：毫微米CXM?A； b：CXM?A原料药
图7 原料药与超微细化的CXM?A的XRD谱图比较 CXM?A原料药和反应沉淀法所得产品的红外谱图(图略)可以看出，超微细化前后吸收峰的位置几乎完全一致，说明反溶剂沉淀过程没有改变CXM?A的化学结构及性质。
3 结论
本研究利用反溶剂沉淀法对抗生素药物CXM?A的超微细化过程进行研究，并得出以下结论：在本实验中，通过反溶剂沉淀法来制备无定型超微细CXM?A颗粒，对不同实验参数对颗粒粒径和形貌的影响进行了探索。
(1)在釜式反应器中，经优化确定了丙酮?水为合适的溶剂?反溶剂体系，其结果为：在CXM?A溶液浓度为10%，溶剂∶反溶剂体积比为1∶20，温度4℃，搅拌速度2000r/min的条件下，所得无定型CXM?A的颗粒最佳。
(2)随着搅拌速率、体积比的增大，颗粒的粒径趋于减小，粒径分布趋于均匀。而当浓度、温度提高时，颗粒的粒径趋于增大，粒径分布不均。
(3)产品CXM?A为疏松的白色粉体。经FT?IR分析，在超微细化前后，CFA的分子结构没有发生变化；经XRD分析知，由反溶剂沉淀法以“丙酮?水”为体系制得的超微细CXM?A的颗粒为无定型；经SEM扫描观察，颗粒平均粒径为400nm左右。
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