药物中间体3?噻吩丙二酸的合成研究
【摘要】 利用铜锂试剂在酯基存在下选择性发生亲核取代反应的特征，将溴代丙二酸二乙酯引入噻吩环的3?位，设计了合成3?噻吩丙二酸(TMA)的新路线。
【关键词】 铜锂试剂； 3?噻吩丙二酸(TMA)； 合成
ABSTRACT Based on selective nucleophilic substitution reaction and the copper lithium reagent, the diethylbromomalonate could be readily introduced in the heterocyclic thiophene molecule, thus, a new synthetic route of 3? thiophenemalonic acid (TMA) was established.
KEY WORDS Lithiumorganocuprates; 3?Thiophenemalonic acid; Synthesis
3?噻吩丙二酸(TMA)作为重要的侧链中间体与6?氨基青霉烷酸(6?APA)反应，可以制备青霉素类β?内酰胺抗生素替卡西林(ticarcillin)，替卡西林与克拉维酸钾以15∶1组合形成的药物?泰门汀［1］(timentin)是英国Smithkline?Beecham公司推出的第二个克拉维酸复方制剂。泰门汀于1986年在美国首次上市，用于严重感染。目前我国临床应用的仅有进口品，尚未见国内产品上市。
本研究以噻吩为原料，由于噻吩β?位反应活性较α?位差，所以溴代时α?位优先发生反应。鉴于此，我们先经噻吩三溴代制备得到2，3，5?三溴噻吩，然后选择性脱除2，3，5?三溴噻吩α?位上的溴原子，制得3?溴噻吩，避免了α?位溴代副产物的生成。由制得的3?溴噻吩进而合成3?噻吩铜锂试剂，利用铜锂试剂不进攻酯基的特点将溴代丙二酸二乙酯嫁接到噻吩环上，设计了新的3?噻吩丙二酸的合成路线(图1)，总收率为76%。
1 仪器与试剂
图1 3?噻吩丙二酸(TMA)的合成路线 Nicolet傅立叶红外光谱仪、RE52CS?1旋转蒸发仪、API4000质谱仪、AVANCE300核磁共振仪。噻吩、丙二酸二乙酯等均为分析纯、正丁基锂自制。
2 方法与结果
2.1 丙二酸二乙酯的溴化［2］
在装有搅拌器、恒压漏斗、带有氯化钙干燥管和溴化氢气体吸收装置的回流冷凝管的三颈烧瓶中，加入8.0085g(50mmol)的丙二酸二乙酯和四氯化碳50ml，于搅拌下30min内滴加8.00g(50mmol)溴素，反应2h，停止反应后，混合液依次用3×20ml蒸馏水和2×20ml碳酸氢钠稀溶液洗涤，再用40ml石油醚?乙酸乙酯的混合液分别萃取水相2～3次，合并有机相，加无水硫酸钠干燥，蒸馏回收溶剂，得淡黄色液体。产率为80%。
2.2 3?溴噻吩(3)的合成
(1)2，3，5?三溴噻吩(2)中间体制备［3］ 在装有冷凝管、气体吸收装置和恒压分液漏斗的1000ml三口烧瓶中加入80ml(1.0mol)噻吩和100ml CHCl3，搅拌和冰水冷却下慢慢滴加500g(3.1mol)液溴，滴加约需5h，然后(50±5)℃下加热回流5h，静置过夜。反应溶液用冰水水解，有机层用0.05mol/L NaOH溶液，稀NaHSO3溶液，水依次洗涤，CaCl2干燥，蒸馏除去溶剂，残余液冷却过夜后得到283g褐色固体，为2，3，5?三溴噻吩粗产物(产率88%)。m.p. 25～30℃(值29～30℃)。粗产物可用减压蒸馏精制。2.66kPa下b.p.135～139℃(文献值1.20kPa 123～124℃)。
(2)3?溴噻吩(3)的制备 在三口反应瓶中放置161g(0.50mol)2，3，5?三溴噻吩(粗产物)，95ml乙酸和300ml水，再加入130g(2.0mol)锌粉。反应溶液变热，间歇振动反应装置，然后加热回流16h。将反应装置改为蒸馏装置，3?溴噻吩随水汽馏出，收集103℃以下的馏分。分出浅黄色的有机层，用无水Na2CO3干燥，即得3?溴噻吩的粗产物。粗产物常压分馏，收集159～161℃的3?溴噻吩馏分67.2g，产率80%，m.p. 159～161℃(文献值160～161℃)，d=1.67～1.70(文献值1.735)，其红外光谱主要峰值为3100cm-1(m)，1350cm-1(s)，1080cm-1(m)，880cm-1(s)，760cm-1(s)，580cm-1(s)和标准红外光谱吻合。
2.3 3?噻吩铜锂试剂(5)的制备
(1)3?噻吩锂(4)的制备 在N2或氩气氛下，三口反应瓶中预先制备的0.03mol n?BuLi的正己烷溶液33ml用干冰丙酮溶液冷却到-70℃，剧烈搅拌下慢慢滴加含4.564g(0.03mol)3?溴噻吩的20ml无水四氢呋喃溶液，在-70℃下搅拌反应1h，此时反应液中生成黄色3?噻吩锂产物，不需分离提纯可直接进行下步反应。
(2)3?噻吩铜锂试剂(5)的制备［4］ 在氩气保护下，一次性向反应瓶中加入新处理纯化的CuI 2.85g(0.015mol)和25ml绝对无水乙醚，搅拌，用干冰?丙酮浴将反应液冷至-50℃，用注射器将上述制备的3?噻吩锂慢慢滴至反应瓶中，控制反应温度不超过-30℃，加毕，在-30℃下继续搅拌1h，得深兰色铜锂试剂，将试剂冷至-60℃备用。
2.4 3?噻吩丙二酸二乙酯(6)的制备
将上述3?噻吩铜锂试剂(5)冷却至-40℃，于20min内滴加溴代丙二酸二乙酯0.03mol(7.175g)的20ml乙醚溶液，然后在1h内温度逐渐上升至室温，搅拌2h，再把溶液冷却至-10℃，加入25ml 20%的盐酸溶液终止反应。用3×25ml乙醚萃取，经水洗、无水MgSO4干燥，蒸馏得红棕色油状物(7.16g)即3?噻吩丙二酸二乙酯(7)的粗产品。
2.5 3?噻吩丙二酸(8)的制备
将上述得到的7.16g 3?噻吩丙二酸二乙酯(7)于10min内滴入含4g NaOH的20ml水溶液，搅拌1h，冷至室温，然后加入石油醚3×25ml萃取残留的有机物，弃去，用稀盐酸将水相用稀盐酸调pH值为3，用二氯甲烷2×30ml萃取。水相用盐酸调pH值为1，用乙醚萃取，经无水硫酸镁干燥，蒸出溶剂得浅黄色固体即3?噻吩丙二酸(8)(4.26g)，产率为76%。结构经IR、H?NMR、ESI进行确认。
3 结构鉴定
所得产品为浅黄色固体，m.p. 138～139℃，其光谱数据如下：
(1)IR 3095cm-1为羧酸分子形成强烈的氢键，2900cm-1为(V=CH2)振动，1763(VC=O)，1673(VC=C)，1395(噻吩环吸收带)，1233～910为VC?O和OH共振所致，也可能是整个分子骨架振动所致，910以下的839.5和794.25两处峰应是噻吩环的取代峰。
(2)H?NMR H?NMR(D2O)：其中δ7.02(1H.m噻吩)。δ7.26～7.34(2H.m噻吩)。δ3.60(1H.S丙二酸)。δ4.723为羧基上氢的吸收峰或D2O氢质子吸收峰。
(3)ESI 目标产物分子式：C7H6SO4，分子量为186，谱图分析如下：m/e 187为(M+H)，m/e 204为(M+NH4)，m/e 209为(M+Na)，m/e 288为1分子结合1个丙二酸离子所致，m/e 389为两个分子缩合另结合NH3的缘故。
4 讨论
经检索得知，目前国内合成3?噻吩丙二酸的报道文章仅有冯铁静等［5］一篇，该文章报道的两种合成方法均是通过在丙二酸二乙酯的基础上进行嫁接然后通过闭环方式形成噻吩环，最后得到目标产物。本研究以噻吩为原料，先经三溴取代制备得到2，3，5?三溴噻吩，然后选择性脱除2，3，5?三溴噻吩α?位(2、5位)上的溴原子，得到3?溴噻吩，避免了α?位溴代副产物的生成。再由制得的3?溴噻吩进而合成3?噻吩铜锂试剂，利用铜锂试剂选择性进攻酯基的特点成功地将溴代丙二酸二乙酯嫁接到噻吩环上，设计并验证了新的3?噻吩丙二酸(TMA)的合成路线。该路线既简化了操作步骤又能得到晶型好、产率及纯度高的目标产物，提高了产品噻吩的应用价值。
噻吩的结构比较独特，属于五元环又具有芳香性，结构的2、5位置比较活泼，报道2位置上的衍生物较多，3位置上的衍生物较少，利用该设计方法可以合成一系列3?噻吩衍生物，丰富了噻吩类药物的研究范围。
【文献】
［1］ 周学良主编. 药物［M］. 第一版. 北京：化学工业出版社，2003：1～3.
［2］ 林原斌，刘展鹏，陈红飙著. 有机中间体的制备与合成［M］. 第一版. 北京：出版社，2006：217.
［3］ 谢湘华，董亚明，苏杰. 从噻吩合成3?(3?噻吩酮)噻吩［J］. 华东理工大学学报，2003，29(2)：214～216.
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