大剂量左氧氟沙星对兔肾功能影响的实验研究

                        作者：翟虹 赵献萍 徐秀梅 王蓓 

【摘要】  目的 实验研究大剂量左氧氟沙星对兔肾功能的影响。方法 将16只新西兰白兔随机分为四组：4只作为对照组，余按时间分为静脉滴注左氧氟沙星后1h组、2h组、3h组，每组4只。对照组给予生理盐水，其余3组均给于左氧氟沙星0.05g/kg，药物溶于50ml 0.9% NaCl溶液中。各组分别在给药后1、2和3h时应用彩色多普勒超声观察兔肾的大小、形态及内部回声的改变，应用彩色多普勒能量图及彩色血流观察兔肾血流灌注情况并测量兔肾动脉的血流参数。彩超观察完毕后于耳缘静脉在各个时点取血做生化检验，最后福尔马林灌注处死取材切片，使用光镜观察兔肾脏的形态学变化。结果 左氧氟沙星组兔肾大小、内部回声、血流灌注及血流参数均无明显变化，各种生化指标均无明显变化，与对照组比较无统计学意义(P>0.05)，光镜下左氧氟沙星组兔肾组织无明显异常。结论 大剂量左氧氟沙星对兔肾功能无明显影响。

【关键词】  左氧氟沙星； 大剂量； 兔； 兔肾功能； 超声检查

    ABSTRACT  Objective  To study the effect of large doses levofloxacin on the kideny.  Methods  Levofloxacin was injected intravenously at the dose of 0.05g/kg to 12 New Zealand White rabbit in the flowing groups: the group divided in one?, two?, and three?hour. Ultrasonic examination was performed after one, two and three hours of injection. Then took the blood to make measurement. Finally took the tissue to make specimen.  Results  Compared with the control group, there was no significant difference in the renal size, the BUN and Cr level of the kidney of all the treated groups (P>0.05). Light microscope showed the structure of the kidney was normal in the levofloxacin group.  Conclusion  The renal function was not effected signifi?cantly with the use of large doses levofloxacin.

    KEY WORDS  Levofloxacin;  Large doses;  Rabbit;  Renal function;  Ultrasonography

    左氧氟沙星是氧氟沙星的左旋体，抗菌活性是氧氟沙星的2倍，不良反应发生率仅为氧氟沙星的1/3，目前临床上已广泛应用。随着使用的不断增加，近年来发现其耐药性呈上升趋势［1］，临床医生使用的剂量也相应增大，左氧氟沙星对兔肾功能损害的不良反应时有报道，为了探讨大剂量左氧氟沙星对兔肾功能的影响，本文采用超声、生化、形态学观察左氧氟沙星对兔肾功能的损害程度，为临床医生合理应用左氧氟沙星提供一定的实验依据和理论依据。

    1  材料与方法

    1.1  动物的选择与分组    16只健康新西兰白兔，不分雌雄，体重(2500±300)g，随机分为对照组、左氧氟沙星1h组、左氧氟沙星2h组和左氧氟沙星3h组，每组4只。

    1.2  实验步骤与方法

    实验进行前12h禁食，自由饮水，实验当日用兔台固定，剪去兔双侧肾脏区域兔毛，涂超声专用耦合剂，先行超声检测。然后耳缘静脉分别静脉滴注左氧氟沙星0.05g/kg，各组药物均溶于50ml 0.9% NaCl溶液中。对照组静脉滴注等量生理盐水，分别在用药后1、2和3h进行超声检查，二维超声主要观察兔肾大小、形态及内部回声的变化，彩色血流及能量图主要观察兔肾血流灌注情况，频谱多普勒主要用于测量兔肾门处肾动脉的血流参数，主要测量指标包括兔肾动脉的收缩期峰值流速(Vmax)、舒张末期流速(Vmin)、平均流速(Vmean)、兔肾动脉阻力指数(RI)及搏动指数(PI)等。所有计量资料均测量3次，取平均值。超声检查后于耳缘静脉各抽血2ml，查血肌酐(CRE)、血尿素氮(BUN)等，最后进行10%的福尔马林灌注处死、取材、固定。常规HE染色。

    1.3  数据和统计学分析

    观察各组新西兰白兔肾脏血流参数、血流能量图、兔肾功能生化指标。所有数据中计量资料用均数±标准差(±s)进行统计学描述，使用SPSS13.0统计软件处理，检验水准α=0.05。

    2  结果

    静脉滴注左氧氟沙星各组兔肾脏轮廓清晰，形态规整，包膜光滑，兔肾内部结构和兔肾实质与肾窦分界清楚，兔肾窦呈低回声，周边呈中强回声，兔肾盂无扩张。兔肾内彩色血流信号丰富，各级兔肾动脉均能显示，呈“树枝状”结构，兔肾包膜下皮质区显示饱满。兔肾动脉血流频谱形态为收缩期流速迅速达到峰值，之后迅速下降，整个舒张期血流基本稳定于一定值。与对照组比较，左氧氟沙星各组兔肾脏各径线值无明显变化，无显著性差异(P>0.05，表1)，动脉血流参数与正常对照组比较也无显著性差异(P>0.05，表2)。

    左氧氟沙星组各项生化指标中，血BUN和血CRE水平均无明显变化，与对照组比较，无显著性差异(P>0.05，表3)。

    静脉滴注左氧氟沙星各组兔肾脏形态学无明显变化，光镜下肾小体结构正常，呈圆形，兔肾小球及兔肾小囊结构正常；近曲小管及远曲小管结构正常，管腔规则，管腔内未见明显异常管型。

    3  讨论

    左氧氟沙星抗菌机制是抑制细菌DNA旋转酶的活性及抑制RNA和蛋白质的合成， 临床主要用于敏 表1 各组兔肾脏径线表2    各组血流参数表3 各组生化指标感革兰阴性菌和革兰阳性菌引起的轻/中度呼吸系统、泌尿系统、消化系统、皮肤软组织感染等。由于左氧氟沙星抗菌活性强、生物利用度高、组织细胞内渗透性好、给药方便等优点，目前临床上已广泛使用。但随着使用的不断增加，与其相关的不良反应报道相应增多(约9.1%)［2］。常见的不良反应主要有胃肠道反应、神经系统反应、过敏反应、光毒性和肝、肾毒性等。左氧氟沙星主要经肾脏排泄但较少引起肾毒性，偶见血中尿素氮升高［3］。本实验结果显示，在生化、光镜和超声检测中均未出现兔肾功能的明显损害，与报道基本一致。由于左氧氟沙星属于浓度依赖型杀菌剂，并有良好的抗菌后效应，其抗菌效果依赖于给药剂量而不是频繁给药，临床多采用每日一次的给药方案［4］。有文献报道［5］，老年人一次性大剂量静脉滴注左氧氟沙星0.5g(常规剂量0.2g)取得较好疗效并未发现明显不良反应。本实验根据人和动物用药的剂量换算［6］估算兔的常规剂量，并在其常规剂量的基础上将静滴剂量加大一倍(0.05g/kg)，结果显示并未引起明显的兔肾脏损害，提示一次性大剂量给予左氧氟沙星可以获得较高的峰浓度而迅速彻底杀灭病原菌，并且大剂量静脉滴注给药肾毒性的发生率低。可能由于左氧氟沙星化学结构上拥有造成适度脂溶性的N?甲基哌嗪环和促进水溶性的口恶嗪环，其C?3位甲基呈不对称中心，使碱性水溶性明显提高，同时该药对细菌及动物拓扑异构酶II的抑制作用有明显选择性，两者之差达1400倍，大大降低了不良反应［7］。

【文献】
  ［1］ 曲芬，崔恩博，鲍春梅，等. 左氧氟沙星对多种细菌的耐药性并与其他药物比较［J］. 抗生素杂志，2004，29(5)：316～319.

［2］ 陈萍，赵海涛，王淑云，等. 国产与进口左氧氟沙星急性细菌性感染的疗效比较［J］. 中国新药与临床杂志，2002，21(4)：221～223.

［3］ 张勇. 左氧氟沙星的不良反应和合理应用［J］. 药品评价，2005，2(4)：305～306.

［4］ 王海生，孙德清. 氟喹诺酮药物最佳给药方案的选择［J］. 中国药学杂志，2004，24(2)：95～96.

［5］ 陈惠平，黄碧蓉. 静脉大剂量注射左氧氟沙星治疗老年下呼吸道感染的疗效和安全性评价［J］. 中国抗生素杂志，2006，31(12)：723～725.

［6］ 吕延杰. 药实验指导［M］. 北京：人民卫生出版社，2008：17～20.

［7］穆云生. 左氧氟沙星的临床运用［J］. 中国医药指南，2005，3(2)：91.