注射用头孢唑肟钠国产品与进口品随机对照单盲治疗急性细菌性感染临床评价

【摘要】  目的 评价注射用头孢唑肟钠国产品中、重度呼吸道细菌性感染的有效性和安全性。方法 本临床试验选用两组药物，采用随机对照方法。试验药(注射用头孢唑肟钠国产品)和对照药(注射用头孢唑肟钠进口品)的剂量均为每次2g，Bid，疗程均为7～14d。结果 头孢唑肟钠国产品组与进口品组疗效评价例数分别为20例和21例，临床有效率分别为90.0%和90.5%，细菌清除率分别为94.4%和88.9%，药物不良反应发生率分别为0和4.8%，以上结果经统计学处理差异无显著性。结论 注射用头孢唑肟钠国产品与进口品在临床疗效、细菌学疗效、药物不良反应等方面无明显差异，且对敏菌引起的中重度感染疗效确切，药物不良反应少而轻微。

【关键词】  头孢唑肟钠； 细菌性感染； 临床疗效； 不良反应

    A randomized, controlled, single blinded clinical study

    on domestic versus imported ceftizoxime sodium for

    injection in the treatment of acute bacterial infections

    Cui Hong,  Zhu Yan,  Xue Feng  and  Xiao Yong?hong

    (Institute of Clinical Pharmacology, the First Hospital of Peking University,  Beijing 100034)

    ABSTRACT    Objective  To evaluate the clinical efficacy and safety of domestic ceftizoxime sodium for injection in the treatment of respiratory tract infections.  Methods  A randomized controlled, single blinded clinical trial was carried out in our centers. Domestic ceftizoxime sodium for injection was chosen as investigational drug, and imported one for controlled drug. Both drugs were administered intravenously at a dosage of 2g twice daily for 7～14 days.  Results  The efficacy rates were 90.0% and 90.5%, the bacterial clearance rates were 94.4% and 88.9%. The incidence of adverse drug reaction were 0.0% and 4.8% respectively between domestic and imported ceftizoxime sodium groups. There was no statistical significant difference between the two groups (P>0.05).  Conclusions  Domestic ceftizoxime sodium for injection was effective and safe for the treatment of acute bacterial infections.

    KEY WORDS  Ceftizoxime sodium;  Bacterial infections;  Efficacy;  Safety

     注射用头孢唑肟钠(ceftizoxime sodium for injection)是日本藤泽药品株式会社20世纪80年代开发的第三代头孢菌素。头孢唑肟钠是一种氨基噻唑?2?甲氧亚胺基头孢菌素，对革兰阴性及革兰阳性菌有广泛的体外抗菌活性，尤其对肠道杆菌(包括产β?内酰胺酶的菌株)的抗菌活性较强，对β?内酰胺酶的水解作用高度稳定。但本品对葡萄球菌的活性不如第一、二代头孢菌素，对铜绿假单胞菌、肠球菌和脆弱拟杆菌的抗菌活性较差。该药的机体耐受性好，有良好的药动学特性，临床疗效显著［1～3］。本文报道国产注射用头孢唑肟钠的临床疗效与不良反应。

    1  病例与方法

    1.1  病例

    确诊为急性细菌性感染患者； 其中发热和WBC总数或分类升高者至少各占半数以上，两者合计应至少2/3以上。年龄18～65岁，性别不限。

    呼吸道感染包括急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、肺间质纤维化并感染、支气管扩张并感染、肺脓肿、肺炎等。病情以中、重度为主。

    菌种主要选择对头孢唑肟钠敏感的革兰阴性及革兰阳性菌，包括大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形菌属、沙雷菌属、肠杆菌属、柠檬酸菌属、流感嗜血菌、奈瑟菌、链球菌属(肠球菌除外)、消化球菌属、消化链球菌属、类杆菌属等。

    1.2  给药方案

    试验采用分组随机化、平行对照、单盲设计。

    试验药  注射用头孢唑肟钠国产品，每支0.5，由北京清华紫光制药厂生产并提供，批号030901，遮光，密闭，常温保存。有效期2年。

    对照药  注射用头孢唑肟钠进口品(益保世灵)，每支1g，由西南药业股份有限公司生产，北京清华紫光制药厂提供，批号20030701，遮光，密闭，常温保存。有效期2年。

    给药方法  注射用头孢唑肟钠国产品与进口产品均为每次2g，加入250ml生理盐水中，30～60min内滴入，每日2次，疗程均为7～14d。

    1.3  疗效判断标准

    依据“抗感染药物临床研究指导原则”的规定，治疗效果按痊愈、显效、进步、无效四级评定。痊愈与显效两组合计称为有效，并以此有效率。

    1.4  不良反应

    临床不良反应与化验异常按与药物有关、很可能与药物有关、可能与药物有关、可能与药物无关、与药物无关五级评定临床反应及化验异常与试验药物之间的关系，前三者计为不良反应，统计不良反应发生率。

    1.5  结果的统计与分析

    试验结果用均数加减标准差(±s)表示，用卡方检验处理。

    2  研究结果

    2.1  入选及完成情况

    本次临床试验共入选呼吸道感染病例48例，其中7例因青霉素皮试呈阳性被排除(试验组3例，对照组4例)，故入组病例为41例，试验组20例，对照组21例。

    2.2  一般资料比较

    试验组与对照组的一般资料，包括年龄、体重、性别、病情程度、疗程及服药总量等均无统计学显著性差异(P>0.05)，表明本项临床试验的试验条件与病例分配符合试验方案要求和统计分析要求。

    2.3  临床疗效分析

    本次试验可进行临床疗效评价的病例共计41例，包括轻、中、重度呼吸道感染(急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、肺炎、肺间质纤维化并感染等)均取得了比较满意的疗效。由表1可见，两组的总痊愈率分别为70.0%(14/20)和61.9%(13/21)，总有效率分别为90.0%(18/20)和90.5%(19/21)，上述结果经统计学比较无显著性差异(P>0.05)。

    2.4  细菌学疗效

    本次临床试验共分离出致病菌36株，试验组和对照组各18株，细菌培养阳性率分别90.0%(18/20)和85.7%(18/21)。试验组有1株、对照组有2株未清除，故细菌清除率分别为94.4%(17/18)和88.9%(16/18)，结果见表2。上述结果经统计学比较无显著性差异(P>0.05)。

    2.5  药敏试验结果

    本次临床试验共分离出36株致病菌，临床分离致病菌经纸片法药敏实验验证对头孢唑肟、哌拉西林/三唑巴坦、头孢噻肟、阿米卡星、左氧氟沙星的敏感率分别为100.0%、100.0%、97.2%(鲍曼不动杆菌1株，中介)、83.3%(副流感嗜血菌中介1株，耐药2株；肺炎链球菌1株及化脓性链球菌2株耐药)和97.2%(流感嗜血菌1株耐药)。

    2.6  安全性评价

    本次临床试验可进行安全性评价的病例为41例，其中试验组20例，对照组21例。试验组出现化验异常1例［谷丙转氨酶(ALT)和尿素(Urea)升高，但未超过 表1  试验组与对照组临床疗效分析表2    两组清除致病菌的结果

    正常上限的20%，停药一周后转正常)］；此例因有ALT+Urea升高病史，故评定与药物可能无关，所以不良事件发生率为5.0%。试验组经评定没有与药物可能有关的临床不良反应。

    对照组经评定与药物可能无关的化验异常4例［2例ALT、1例直接胆红素(DBIL)增高、1例活化部分凝血活酶(APTT)时间延长，但未超过正常上限的20%，停药一周后转正常］；此4例因有ALT+Urea升高病史或脂肪肝病史，故评定与药物可能无关，所以不良事件发生率为23.8%。对照组经评定与药物可能有关的临床不良反应例数为1例，为ALT轻度升高，1周后复查正常，所以不良反应发生率为4.8%。两组比较无统计学显著性差异(P>0.05)。

    3  讨论与结论

    头孢唑肟钠肌注后吸收迅速，生物利用度高。静脉滴注后血浆浓度符合二室开放模型。头孢唑肟钠在大多数组织和身体不同部位的浓度比等量的头孢噻肟略高［4～7］。

    本次临床研究结果显示，注射用头孢唑肟钠国产品组呼吸道感染20例，痊愈率和有效率分别为70.0%和90.0%;与对照组注射用头孢唑肟钠进口品相似，无统计学差异，与报道相仿［8～12］。

    本次临床研究体外药敏试验结果显示致病菌对头孢唑肟钠的高敏感率与哌拉西林/三唑巴坦、头孢噻肟、左氧氟沙星相似，优于阿米卡星。另外，本次临床研究分离到的致病菌多为革兰阴性菌，经注射用头孢唑肟钠治疗后细菌学痊愈率和有效率分别为66.7%和88.9%，提示本品对革兰阴性菌作用强，与文献报道相仿［1～4，8］。

    1384例使用头孢唑肟钠的日本患者中，与头孢唑肟钠有关的临床不良反应发生率为2.9%，不影响继续治疗。最常见的不良反应有过敏反应(皮疹、发热、皮肤瘙痒)、注射部位疼痛、转氨酶和碱性磷酸酶升高、一过性肾功能受损，偶见血液学异常。此外还有腹泻、恶心、呕吐、食欲减退和伪膜性肠炎等胃肠道反应。另有资料显示本品少见有Coombs′试验阳性、阴道炎、头痛、麻木、呼吸困难和面部潮红等不良反应。未发现凝血功能障碍、双硫仑样反应。国外文献统计了14007例各种感染应用头孢唑肟钠的副作用发生率为0.8%；小儿的发生率稍高于成人和老年患者，最常见的是皮肤和胃肠道反应。1%住院患者出现短暂的转氨酶升高，但在治疗过程中即恢复正常，无危及生命的严重反应［1～4］。本项研究试验组未见与用药相关的不良反应，对照组发现1例与药物可能有关的ALT轻度升高，1周后复查均转为正常，两组临床疗效和不良反应均无统计学差异，与国外报道相似［6～12］。

    以上结果显示，北京清华紫光制药厂研制的注射用头孢唑肟钠国产品对于治疗敏感菌引起的呼吸系统感染，具有良好的临床疗效和安全性。

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