干法制粒与湿法制粒压片的阿司匹林肠溶片的研制及释放度的考察
来源：岁月联盟
时间：2010-07-11
小剂量阿司匹林可防止脑血栓形成［１］。但是阿司匹林口服能刺激胃黏膜，引起上腹不适、恶心、呕吐等不良反应的发生。制成肠溶衣片，可减少对胃刺激性，降低不良反应。本文通过干法制粒压片与湿法制粒压片制成的阿司匹林通过不同释放度比较，为临床指导用药，提高药效，减少不良反应等方面提供依据。
１ 试药与设备、仪器
１.１ 试药
阿司匹林（批号：２００２１２０７，山东新华制药有限公司）；丙烯酸树脂Ⅱ号（批号：２００２０６１１，连云港元升实业有限公司）；其它辅料均符合药典２０００年（Ｃｈｐ２０００）规定；试剂均为分析纯。阿司匹林对照品（批号：２００２１０１８，纯度>９９.５％，山东新华制药有限公司）。
１.２ 仪器
ＵＶ?２２０１紫外分光光度计（日本岛津）；ｐＨ计（上海分析仪器厂）；ＺＲＳ?８Ｇ智能药物溶出仪（天津大学精密仪器厂）。
１.３ 设备
ＺＰ?３３型压片机（上海天祥制药机械有限公司）；ＧＢＳ?１０高效包衣机（上海信谊制药机械厂）。
２ 实验方法与结果
２.１ 阿司匹林肠溶衣片处方及制备工艺
２.１.１ 湿法制粒压片处方及制备工艺（表１） 共制成１０万片。制备工艺：取上述处方量的阿司匹林原料，使用万能粉碎机粉碎，并与上述处方的淀粉、滑石粉及糊精分别过１００目筛，再与微粉硅胶放入搅拌机混合均匀后，加入已制备的１０％淀粉浆适量，制成适宜软材，过１６目使用筛颗粒机制成湿颗粒，放入干燥箱中，由室温开始按每小时约１０℃逐渐升温至８０℃，保持８０℃恒温６～８ ｈ制成干颗粒备用。取干颗粒用带有１４目筛的颗粒机进行整粒后，再加入１ ０００ ｇ的滑石粉作为润滑剂，同时与干颗粒混合均匀。制成直径为６ ｍｍ的深凹的阿司匹林素片，用制备好的肠溶衣溶液（丙烯酸树脂Ⅱ号）约２ ０００ ｍｌ使用高效包衣机，将素片制成小剂量阿司匹林（５０ ｍｇ）肠溶衣片，送检，作释放度检测。表１ 阿司匹林湿法制粒压片处方（略）
２.１.２ 干法制粒压片处方及制备工艺（表２）
共制成１０万片。制备工艺：取上述处方量的阿司匹林原料，使用万能粉碎机粉碎，过１００目筛，并加入上述处方量的预胶化淀粉、羟丙甲基纤维素、糊精及微粉硅胶混合均匀，再用干放式炼胶机压制成２ ｍｍ厚的薄长条状的干片，过１４目筛网的颗粒机进行整粒后，制成干颗粒［２］，并与用作润滑剂的８００ ｇ滑石粉混合，制成直径为６ ｍｍ的深凹的阿司匹林素片，使用高效包衣机，控制温度和速度，加入丙烯酸树脂Ⅱ号２ ０００ ｍｌ制成小剂量阿司匹林（５０ ｍｇ）肠溶衣片，送检，作释放度检测。表２阿司匹林干法制粒压片处方（略）
２.２ 线性关系试验
精密称定阿司匹林适量，加入磷酸钠缓冲液（０.０５ ｍｏｌ／Ｌ）使其溶解，分别配制成浓度为２.５、５、１０、２５、５０ μｇ／ｍｌ的阿司匹林溶液，在（２６５±２）ｎｍ波长处测定吸收度，以浓度Ｃ对吸收度Ａ做线性回归，得到标准曲线回归方程Ａ=１.６０１９×１０－２Ｃ+２.１０１×１０－３，ｒ=０.９９９８（ｎ=５）。结果表明，在２.５～５０ μｇ／ｍｌ范围内浓度Ｃ与吸收度Ａ有良好的线性关系。
２.３ 片剂辅料对溶液吸收度测定的影响因素考察
模拟干法制粒压片与湿法制粒压片制成阿司匹林肠溶衣片的制备处方，分别取两种处方量的阿司匹林辅料，按上述制备方法制成辅料肠溶衣片，按照阿司匹林肠溶衣片的释放度测定方法，取续滤液依法于（２６５±２）ｎｍ波长处测定吸收度。结果表明，干法制粒压片与湿制粒压片制成阿司匹林肠衣片辅料对溶液吸收度测定无影响。
２.４ 释放度的测定
随机取干法制粒压片与湿法制粒压片制成的阿司匹林肠溶衣片各６片，照释放度测定法［药典２０００版二部附录ＸＤＴ第二法（１）］，采用溶出度测定法第一装置，以０.１ ｍｏｌ／Ｌ盐酸溶液２５０ ｍｌ为溶剂，转速为１００转／ｍｉｎ，依法操作，经１２０ ｍｉｎ时，取溶液１０ ｍｌ滤过，作为供试品溶液１。然后加入３７℃的０.２ ｍｏｌ／Ｌ磷酸钠溶液２５０ ｍｌ混匀，用２ ｍｏｌ／Ｌ盐酸溶液或２ ｍｏｌ／Ｌ氢氧化钠溶液调节溶液的ｐＨ为６.８±０.０５，继续溶出４５ ｍｉｎ，取溶液１０ ｍｌ滤过，作为供试品溶液２。取供试品溶液１，以０.１ ｍｏｌ／Ｌ盐酸溶液为空白，在２８０ ｎｍ波长处测定吸收度，吸收值不得大于０.２５。另取阿司匹林对照品２１ ｍｇ，置于１００ ｍｌ量瓶中，加磷酸钠缓冲液（０.０５ ｍｏｌ／Ｌ）适量使溶解，并稀释至刻度，作为对照品溶液。取供试品溶液２和对照品溶液，以磷酸钠缓冲液（０.０５ ｍｏｌ／Ｌ）为空白，在（２６５±２）ｎｍ波长处测定吸收度，出每片的释放量。限度为标示量的８０％［３］。湿法制粒压片与干法制粒压片制成两种肠溶衣片测定释放度结果分别如下：在０.１ ｍｏｌ／Ｌ溶液，在２８０ ｎｍ波长处测定吸收度，结果见表３。表３ 阿司匹林肠溶衣片的２８０ ｎｍ波长处测定吸收度值（略）
湿法制粒压片制成的肠溶衣片测定组（Ａ组）与干法制粒压片制成的肠溶衣片测定组（B组）吸收度值分别一一对应比较，无明显差异（Ｐ＞０.０５）。
在磷酸钠缓冲液（０.５ｍｏｌ／Ｌ），在（２６５±２）ｎｍ波长处测定吸收度，干法制粒压片与湿法制粒压片制成的肠溶衣片测定吸收度及释放量见表４。表４ 阿司匹林肠溶衣片在（２６５±２）ｎｍ波长处测定吸收度及释放度（略）
３ 讨论
从小剂量阿司匹林肠溶衣制备的不同工艺来看，干法制粒压片制备工艺与湿法制粒压片制备工艺相比较，具有成本低，工艺简单，并有易于操作等特点，有利于片剂生产的连续化和自动化，适于对湿热不稳定的药物，此种制备工艺具有很广阔的前景。
湿法制粒压片测定组与干法制粒压片测定组的两组吸收度值、标示量分别一一对应比较，差异显著（Ｐ＜０.０１）。
从通过在（２６５±２）ｎｍ波长处测定吸收度的结果，得出通过干法制粒压片制备工艺制成阿司匹林肠溶衣的释放度符合药典规定（酸中２ ｈ释放量应小于标示量的１０％，而在缓冲液中４５ ｍｉｎ的释放量应大于标示量的７０％［４］）。湿法制粒压片制备工艺制成阿司匹林肠溶衣的释放度则不符合药典规定，两组吸收度值、标示量比较，差异显著 （Ｐ＜０.０１）。
采用紫处分光光度计法测定阿司匹林肠溶衣片的释放度，并对两种制备工艺的辅料因素作了实验考察。表明种种辅料对本法释放度无影响，测定快速、方便、结果实验结果准确。
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［１］杨宝峰．药［Ｍ］．第６版，北京：人民卫生出版社，２００５．１５０．
［２］毕殿洲．药剂学［Ｍ］．第４版，北京：人民卫生出版社，２００２．３３３．
［３］国家药典委员会．中华人民共和国药典（二部）［Ｍ］．北京：北京化学出版一社，２０００．３２９．
［４］国家药典委员会．中华人民共和国药典（二部）［Ｍ］．北京：北京化学工业出版一社，２０００．附录６９－７１．
