静脉大剂量注射左氧氟沙星治疗老年下呼吸道感染的疗效和安全性评价

【摘要】  目的 评价大剂量左氧氟沙星静脉注射对老年患者下呼吸道感染的临床疗效和安全性。方法 纳入我院老年科2005年1月(2005年7月确诊为下呼吸道感染并住院的老年患者44例，随意分为左氧氟沙星试验组(n=24例)和头孢哌酮/舒巴坦对照组(n=20例)。试验组给予左氧氟沙星注射液500mg静脉滴注，每日1次；对照组给予头孢哌酮/舒巴坦2.0g静脉滴注，每日2次。结果 试验组与对照组痊愈率分别为67%和55%，有效率分别为88%和85%，均无统计学差异(P>0.05)；两组均未发现不良反应。结论 大剂量左氧氟沙星注射可安全、有效地老年患者下呼吸道感染的抗菌药物。

【关键词】  左氧氟沙星 头孢哌酮/舒巴坦 呼吸道感染 老年患者

    Efficacy and safety evaluation of high dosage injection of levofloxacin

    ABSTRACT  Objective  To evaluate the clinical efficacy and safety of high dosage levofloxacin injection in the treatment of elderly patients with lower respiratory tract infection.  Methods  Data were collected from 44 cases of hospital elderly patients with lower respiratory tract infections in gerontism unit from January 2005 to July 2005. They were randomly divided into levofloxacin treated group and cefoperazone/sulbactam treated group as control. The test group received levofloxacin 500mg, qd, ivgtt.The control group received cefoperazone/sulbactam 2.0g, bid, ivgtt.  Results  The cure rate of test group (67%) and the effective rate (88%) were not statistically significant (P>0.05) from those of the control group (55%, 85%). There were no adverse drug reactions in the two groups.  Conclusion  High dosage levofloxacin injection is an effective and safe drug for the treatment of elderly patients with lower respiratory tract infection.

    KEY WORDS  Levofloxacin;  Cefoperazone/sulbactam;  Lower respiratory tract infection;  Elderly patients

　　 老年人由于机体免疫功能低下，下呼吸道感染(lower respiratory tract infections，LRTIs)机会增加，成为老年人死亡的重要原因。随着抗微生物药物的大量应用，增加了微生物的选择性压力，耐药菌株不断增加，给老年患者这一特殊人群肺部感染的治疗带来了挑战。

    喹诺酮类作为浓度依赖性抗菌药物，具有良好的药动学/药效学特性和强大的组织穿透力，肺内组织浓度高，生物利用度好，应用较广泛。为了克服耐药菌的产生， 目前推荐大剂量用药。 左氧氟沙星(1evoflo?xacin)被认为是喹诺酮类中安全性相对较好的药物，但对中、重度下呼吸感染的有效性，尤其用于老年患者的安全性，还需要更多的临床试验证实。本研究拟通过评价左氧氟沙星大剂量应用对中国老年患者下呼吸道感染的临床有效性和安全性，为克服耐药提供依据。

    1  资料与方法

    1.1  病例来源、研究时间与地点

    研究于2005年1月～2005年7月在四川大学华西老年科进行。诊断标准2004年《内》［1］和2004年《实用老年医学》［2］标准， 确诊为LRTIs并住院的患者。纳入标准：年龄≥60岁，男女不限，无严重肝肾功能障碍，无药物过敏史者；排除标准：因为各种原因预计不能完成疗程，有中枢神经病变或癫痫发作史，拒绝参与试验者。共纳入44例，其中慢性阻塞性肺病急性发作(exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)患者17例，肺炎27例。

    1.2  研究设计

    设计采用临床对照试验(clinical control trial，CCT)。入选的44例LRTI患者被随意分为左氧氟沙星试验组(n=24例)及头孢哌酮/舒巴坦对照组(n=20例)。试验组采用左氧氟沙星(日本第一制药北京有限公司生产，商品名为可乐必妥注射液)，规格500mg/100ml，每日1次，每次500mg，静脉滴注时间不少于60min，疗程不超过10d或根据临床肺部感染评分(clinical pulmonary infection score，CPIS)<6d停药；对照组用头孢哌酮/舒巴坦(商品名：舒普深，Pfizer公司生产)，每日2次，每次2.0g，疗程不超过14d，CPIS<6d停药。两组患者祛痰平喘等其他治疗相同。

    观察指标包括体温下降速度、症状改善(痰量、颜色、咳嗽频度)、体征消失时间(肺部湿罗音、干罗音)、抗生素使用时间比较、实验室检查(血常规、肝肾功、胸部X线片、痰细菌学培养及药敏试验)、同时进行肺部感染评分(CPIS)，评分标准见表1，最高评分为12分，当≤6分时可以停用抗生素。

    1.3  疗效判定标准

    根据1993年卫生部颁布的《抗菌药物临床研究指导标准》分为痊愈、显效、进步、无效四级。痊愈：治疗后症状、体征、实验室检查及病原学检查等完全恢复正常；显效：治疗后上述4项都有明显好转，但其中1项尚未完全恢复正常；进步：治疗后4项都有改善，但未达到显效标准；无效：治疗72h后，症状无改善或加重者。痊愈与显效两组合计为有效，据此有效率。 表1    临床肺部感染评分标准

    1.4  不良反应观察

    根据不良反应与药物的关系分为肯定有关、很可能有关、可能有关、肯定无关、难以判断五级评定，前三者计为不良反应，统计不良反应发生率。

    1.5  资料处理与统计分析

    研究数据利用SPSS软件进行统计分析，计量资料用成组t检验，计数资料用卡方检验，部分资料用确切概率法。

    2  结果

    2.1  试验组与对照组基线比较

    对影响LRTIs预后的重要因素，如年龄、性别、基础疾病、CIP评分等，在试验组与对照组之间进行比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。基线水平基本一致，两组具有可比性(表2)。表2    试验组和对照组基线特征

    2.2  左氧氟沙星与头孢哌酮/舒巴坦临床疗效比较

    临床疗效观察  研究显示，左氧氟沙星组与头孢哌酮/舒巴坦组痊愈率分别为67%和55%，有效率分别为88%和85%，两组痊愈率差异(P=0.631)和有效率差异(P=0.810)均无统计学意义(P>0.05，表3)。

    细菌学清除率  左氧氟沙星组有20例进行了痰细菌学检查，分离出敏感株4株，耐药株4株，其中肺炎链球菌、大肠埃希菌、克雷伯菌、金葡菌、铜绿假单胞菌、变形菌、沙雷菌及阴沟肠杆菌各1株；对照组共16例进行了痰液细菌学检查，分离出敏感菌5株，耐药株2株，其中包括肺炎链球菌、金葡菌、铜绿假单胞菌各1株，大肠埃希菌和克雷伯菌各2株。结果显示(表4)，两组对敏感株的清除率均为100%，左氧氟沙星组耐药株的清除率为85.7%；头孢哌酮/舒巴坦组的2株耐药菌未被清除。

    疗程比较  研究结果显示，使用左氧氟沙星比用头孢哌酮/舒巴坦节约用药2d(表5)。 表3        左氧氟沙星与头孢哌酮/舒巴坦临床疗效比较 表4   两组细菌清除率比较左氧氟沙星组表5    疗程比较 用药时间左氧氟沙星组头孢哌酮/舒巴坦组时间跨度(d)4～107～14平均时间(d)7.59.5

    2.3  不良反应观察

    在过程中，两组均未发现胃部不适、恶心、呕吐、皮疹、瘙痒及中断治疗等不良反应。试验组有1例出现轻度兴奋、失眠，未经处理用药3d后逐渐消失。

    3  讨论

    细菌耐药已经成为目前抗感染领域主要面临的问题，克服耐药可以从许多方面进行尝试。对于抗生素的抗菌活性，目前的通用衡量指标为体外测定的最低抑菌浓度(MIC)，但它仅从浓度上反映，没有包括时间的因素；药效学则将药物浓度、作用时间和抗菌活性加以整合。临床医生在选择抗生素药物以及制定用药方案时，不仅要考虑一时的疗效，而且要考虑尽量减少耐药菌株的产生和扩散［3］。近年在新喹诺酮类药物的研究中，提出防突变浓度(mutant selection concentration，MPC)概念，即孵育不出耐药菌落生长的抗生素浓度。以MPC为上界、MIC为下界的这一浓度范围称为“突变选择窗”(mutant selection window，MSW)。药物浓度如果在窗内，虽然临床治疗成功，但可能出现耐药。因此，临床选用抗生素药物和调整治疗方案时应该关闭或尽量缩小“突变选择窗”，可通过选择新药(但研究周期长)、调整剂量和方案(即对安全系数高的抗生素增加剂量)和联合用药达到目的。

    氟喹诺酮类抗生素是目前治疗呼吸系统感染的有效抗菌药物之一。此类药物主要通过抑制细菌DNA旋转酶，阻断DNA的复制而产生快速杀菌作用。由于其安全指数高，近来主张大剂量用药，但对大剂量用于国内老年患者的安全性和有效性仍没有十分的把握。本组临床试验观察了大剂量左氧氟沙星注射剂(500mg/100ml)与头孢哌酮/舒巴坦治疗下呼吸道感染共44例，均取得满意的临床疗效和细菌学效果。结果表明，左氧氟沙星治疗老年下呼吸道感染的有效率为88%，头孢哌酮/舒巴坦为85%；两种药物对敏感细菌清除率均达到100%，对耐药细菌显示大剂量左氧氟沙星优于头孢哌酮/舒巴坦，在症状改善时间和缩短抗菌疗程方面左氧氟沙星均显示一定优势，未见更多的不良反应发生。

    大剂量给药可以延缓耐药性产生，更快和更有效清除病原菌，减少细菌暴露于抗生素的时间，加快杀菌速度，迅速降低细菌量或使敏感性降低亚群的细菌数量降至最低，还可以直接预防正在出现的耐药。来自PK/PD的研究亦证实，浓度依赖性抗生素的cmax/MIC90达到8～10时，可以防止体内外耐药，500mg每日一次的左氧氟沙星可以达到防突变浓度。

    本研究证实，大剂量左氧氟沙星在老年患者中安全性好，不良反应并不随剂量增加而增加，该药基本不经过肝脏代谢，所以对肝功能基本没有影响。一天一次给药提高了老年患者用药的依从性，还具有、方便的优势，减少了住院患者的医药费和治疗费，部分住院患者可转为门诊治疗。因此，我们认为大剂量注射左氧氟沙星可安全、有效的治疗老年患者下呼吸道感染。

【】
  ［1］ 叶任高，陆再英. 内(第5版)［M］. 北京：人民卫生出版社，2001：5

［2］ 殷凯生. 老年人社区获得性肺炎的诊断与治疗［J］. 实用老年医学，2004，18(1)：7

［3］ 汪复. 抗菌药物合理应用的几个问题［J］. 抗感染化疗杂志，2005，5(1)：1