头孢唑林钠结晶热力学

           作者：武洁花 王静康 尹秋响 张美景

【摘要】  采用差热分析法测定头孢唑林钠的分解温度和分解热；采用激光法测定头孢唑林钠在不同配比的水?乙醇、水?丙酮、水?异丙醇混合溶剂中的溶解度数据，采用指数模型对溶解度数据进行关联；最后测定头孢唑林钠在水及水与异丙醇混合溶剂中的冷却结晶介稳区数据，为头孢唑林钠的生产提供热力学依据。

【关键词】  头孢唑林钠； 结晶； 热力学； 介稳区

　　Crystallization thermodynamics of cefazolin sodium pentahydrate

　　ABSTRACT  The decomposition temperature and heat of cefazolin sodium pentahydrate were measured by the differential scanning calorimetry technique. Its solubility data in various mixed solvents of water?ethanol, water?acetone, and water?2?propanol were obtained by the laser method and fitted by the exponential model. Finally, the crystallization metastable zone of cefazolin sodium pentahydrate in water and the mixture of water and 2?propanol at different temperatures was determined by the laser method. Valuable thermodynamics data for the industrial manufacture of cefazolin sodium pentahydrate were obtained.
   
　　KEY WORDS  Cefazolin sodium pentahydrate;  Crystallization;  Thermodynamics;  Metastable zone

　　在溶液结晶过程中结晶物系的物理化学性质(如溶解度、熔解热、介稳区等)对结晶操作、结晶收率、产品纯度和产品的粒度分布均有较大影响，结晶物系的热力学性质是结晶动力学和结晶工艺研究的基础。头孢唑林钠(cefazolin sodium pentahydrate，CSP；结构如Fig.1所示)是第一代抗菌活性较强、临床上较常应用的半合成广谱头孢菌素抗生素。本文测定了5～35℃范围内头孢唑林钠在不同配比的水?乙醇、水?丙酮、 水?异丙醇混合溶剂中的溶解度数据， 采用热分析仪测定了头孢唑林钠的差热分析(DSC)数据，推导了头孢唑林钠溶解度模型，为头孢唑林钠的结晶分离提供了热力学数据。

　　1  理论部分

　　1.1  溶解度
   
　　根据固液相平衡理论［1］，假设溶剂不进入固相时，得到基本的热力学方程：    lni=-ΔHiRT2dT+ΔViRTdP(1)    Van′t?Hoff［2］在假设溶解热与温度无关的条件下得到如下关系：    lnγisatxisat=ΔHsolniRT(2)    Hildebrand［3］认为(3)式能更好地表示溶解度与温度的关系：    lnγisatxisat=blnT(3)    Yalkowsky［4］的实验结果表明，在理想的固液系统中，Van′t?Hoff关系式更适合。Grant［5］对Van′t?Hoff方程和Hildebrand方程间的相互关系进行了理论解释，并提出了能更好地关联实验数据的溶解度与温度关系的方程：    lnxi=b0+b1RT+b2lnT(4)    当压力恒定或压力影响可忽略时，溶解度与温度的关系常用如下经验式表示：    lnx=A+BT+ClnT(5)

　　1.2  溶液介稳区
   
　　介稳区是指在温度?溶解度关系图上，发生自发成核下的浓度与该条件下对应的平衡溶解度间的区域。介稳区宽度往往采用极限过饱和度或极限过冷度来表示。介稳区宽度越大说明该结晶物系的过饱和溶液越稳定。丁绪淮［6］对溶液的介稳区的各种影响因素进行了仔细研究，指出溶液的溶解度曲线与超溶解度曲线是不同的。对于一个特定的物系，在一定压力下的溶解度曲线是固定的，而超溶解度曲线往往受流体力学、晶种量、降温速率、器壁性质、样品体积、物理场(如超声场、电场、重力场)、磁场和杂质等因素的影响，故介稳区的宽度也相应地受影响。
   
　　过饱和度是结晶过程的基本推动力，可表示为以下无因次形式：    μ-μ*RT=lnaa*=lnγ·cγ*c*(6)式中μ、α和γ分别表示化学势、活度和活度系数。当过饱和溶液的活度与饱和溶液的活度近似相等，即γ/γ*≈1时，式(6)可简化为：ΔμRT=lncc*=lnS(7)
   
　　工业结晶过程中要获得平均粒度较大的晶体产品，应避免自发成核，也就是尽量控制在介稳区内结晶。因此，在工业结晶条件下得到的超溶解度曲线和介稳区宽度对结晶工艺设计非常重要。

　　2  实验部分

　　2.1  实验原料及仪器
   
　　原料  头孢唑林钠(实验室精制，纯度大于99%)，市售去离子水，无水乙醇、丙酮、异丙醇(均为天津大学科威公司生产，分析纯)。

   
　　仪器  NETZSCH热分析仪(DSC204)，天平(±0.0001g)，夹套结晶器，恒温水浴(±0.01℃)，磁力搅拌器，移液管，He?Ne激光器。实验装置示意图见Fig.2。

　　2.2  溶解度测定［7，8］
   
　　物质的溶解度大小不仅受溶剂性质影响，也与物质的晶体性质如晶习、粒度大小等因素有关，还与杂质含量有关。准确称量溶质放入夹套饱和器，恒温，开启激光装置和记录仪，缓慢滴加溶剂并随时记录加入的溶剂质量，根据记录仪显示光强最大值时的溶剂质量溶解度。

　　2.3  溶液介稳区测定
   
　　测定溶解度后，激光器、记录仪和磁力搅拌器继续工作，升高溶液温度，使之高于饱和温度，恒温30min后，在恒定的搅拌速率下，以一定的降温速率冷却，取光强发生突然变化时的温度为出晶温度，即得冷却结晶的介稳区。

　　2.4  熔化热的测定
   
　　应用NETZSCH DSC204差式扫描量热仪测定头孢唑林钠熔化性质，样品重量6.8mg，温度范围75～230℃，升温速率5K/min，排空气氮气流量80ml/min，保护气氮气流量68ml/min。测定结果为：脱水温度93.2和96.5℃，脱水热分别为1和19.45kJ/mol，头孢唑林钠无熔化吸热峰就直接分解(Fig.3)，分解温度193.2℃，分解热-56.15kJ/mol。

　　3  实验结果与讨论

　　3.1  温度和溶剂配比对溶解度的影响
   
　　由Fig.4～Fig.6可以看出，头孢唑林钠溶解度随温度的升高而增加，随混合溶剂中水摩尔分数的增加而增加，这与头孢唑林钠在溶液中的溶解为吸热过程是一致的。溶解度与温度的函数关系采用指数形式关联，其回归关系式和相关指数分别为：
   
　　在水丙酮体系中在不同的混合溶剂中，溶解度的变化趋势是一致的，原因可能与混合溶剂的介电常数随水含量的增加而变大有关。介电常数的提高增强了混合溶剂的溶剂化能力，提高了头孢唑林钠的溶解度。

　　3.2  介稳区的影响
   
　　头孢唑林钠的冷却结晶介稳区如Fig.7和Fig.8所示，其冷却速率为1℃/6min。由图可知，在纯水中过饱和度曲线与溶解度曲线近似平行。在水与异丙醇的混合溶剂(a=0.60)中，温度较高时，介稳区较宽，随着温度的不断降低，介稳区的宽度慢慢变窄。由此可知，高温下头孢唑林钠在水与异丙醇的混合溶剂中具有更为稳定的介稳性质。过饱和度与温度采用指数函数形式进行关联，水和水?异丙醇溶液体系中的关联式分别如式(17)～(20)所示。

　　4  结论
   
　　(1)测定头孢唑林钠在不同配比的水?乙醇、水?丙酮、水?异丙醇混合溶剂中的溶解度数据，得到了溶解度随温度变化关系；测定头孢唑林钠分解温度为193.2℃，分解热为-56.15kJ/mol。
   
　　(2)根据固液平衡理论推出了头孢唑林钠的溶解度方程，采用指数方程对实验数据进行回归，所得曲线拟合效果较好。
   
　　(3)测定头孢唑林钠在纯水及水与异丙醇混合溶剂中的冷却结晶介稳区数据，为结晶工艺操作提供了依据。

【】
  　　［1］ 朱自强，姚善泾，金彰礼. 流体相平衡原理及其应用［M］. 浙江：浙江大学出版社，1989：214

　　［2］ Van′t?Hoff J H. L′equilibre chimiqe les systemes gazeux ou dissous a l′etat dilue ［J］. Arch Neerl Sci Exact Natur,1886,20:239

　　［3］ Hildebrand J H. The temperature dependence of the solubility of solid nonelectrolytes ［J］. J Chem Phys,1952,20(1～2):190

　　［4］ Yalkowsky S H. Solubility and partitioning v: Dependence of solubility on melt point ［J］. J Pharm Sci,1981,70(8):971

　　［5］ Grant D J W, Mehdizadeh M, Chow AH?L, et al. Non?linear van′t?Hoff solubility?temperature plots and their pharmaceutical interpretation ［J］. In J Pharm,1984,18(1～2):25

　　［6］ 丁绪怀，谈遒. 工业结晶［M］. 北京 ：化工出版社，1985：8

　　［7］ 刘勇，王静康，尹秋响. 环丙沙星结晶热力学研究［J］. 天津大学学报，2002，35(3)：313

　　［8］ 韩佳宾，王静康. 咖啡因在水和乙醇中的溶解度及其关联［J］. 化工学报，2004，55(1)：125‘