鼻咽癌放射治疗后颅神经损伤研究进展
【摘要】 放射性颅神经损伤是鼻咽癌患者放射后较为常见的并发症之一，它严重影响患者的生存质量。文章对其发生率、发病机制、临床表现、诊断、治疗及预防作一综述。
【关键词】 鼻咽肿瘤 放射疗法 颅神经损伤
既往大多数人均认为周围神经对放射线较抗拒，对放射性神经损伤认识不足。随着放疗患者生存期的延长及人们对生存质量提出更高的要求，周围神经放射损伤逐渐受到人们的重视。据报道鼻咽癌放射治疗后颅神经损伤发生率约为5%~20%[1，2]，各家报道相差甚远，这主要与照射剂量、照射技术、患者生存时间及统计方法有关，放射性神经损伤可发生于放疗后数年，甚至数十年，随访时间的长短，也会影响发生率。据孔琳等[3]报道放射性颅神经损伤的5年累积发生率为10.3%，10年累积发生率为25.4%，累积发生率曲线呈上升的趋势，说明随着生存时间的延长，放射性颅神经损伤的发生率会逐年增加，如随访时间不够长会低估放射性颅神经损伤的发生率。
1 发病机制及影响因素
放射性神经损伤根据其发生的时间可分为急性损伤、早发延迟性损伤及晚发延迟性损伤。早期损伤主要表现为各种感觉的异常，可观察到神经生物电的改变、酶学改变、异常微管形成和照射后短期内出现的血管通透性改变；早发延迟性损伤可观察到神经的脱髓鞘和轴突的缺失；晚发延迟性损伤表现为神经鞘纤维化、纤维束取代了神经纤维和脱髓鞘改变，雪旺细胞与血管内皮的损伤，以及周围结缔组织的纤维化导致的神经轴突的皱缩和神经纤维的改变。放射性神经损伤的发病机制仍不太清楚，大多数认为总体分为两个原因，一是为放射线对神经组织的直接损伤，另一是神经周围组织的纤维化和神经营养血管损伤而导致神经组织的损伤。
影响鼻咽癌放疗后颅神经损伤发生的因素较多。放射性颅神经损伤发生与照射技术有明显的关系，较为得到大家共识的是颈前切线野与耳前野后下角重叠区，导致颈动脉鞘区高剂量，引起该区软组织纤维化、压迫、牵拉引起后组颅神经损伤。据魏宝清[2]报道普遍采用耳前野加上颈前切线野照射，使放射性颅神经损伤的发生率从5.8%~6.5%提高到14.9%~20.6%。采用重叠区挡铅的方法，由于射线的散射作用，2个野线束在体内仍有重叠，发生率为10.3%，仍高于不用上颈前切线野的5.8%~6.5%，故建议停止使用耳前野加上颈前切线野照射。近十多年来多数患者采用面颈联合野照射，少数患者加用鼻前野及耳后野，脑干照射剂量明显增高，脑干放射损伤的病例也较前增多，Ⅲ~Ⅻ颅神经从脑干发出，故脑干损伤可引起这些神经损伤。
近年来由于立体定向及三维适形治疗的广泛应用，不少采用此方法对局部晚期鼻咽癌进行加量，值得注意的是海绵窦区及周围包含Ⅱ~Ⅵ颅神经，颈动脉鞘区有Ⅸ~Ⅻ颅神经通过，如果对这些区域采用较高的单次剂量照射，必然会增加这些区域颅神经损伤，因为周围神经及软组织均为晚反应组织，α/β比值较低(<3Gy)，对分次剂量变化较敏感，增加分次剂量能显著增加晚反应组织的放射损伤。Tishler等[4]对62例海绵窦内或其邻近区域肿瘤行立体定向治疗，有12例(19%)在治疗后3~31个月出现Ⅱ~Ⅵ颅神经放射损伤。据Tishler等[4]报道受单次照射剂量8Gy以上的17例中有4例（24%）发生放射性视神经损伤，而单次照射剂量8Gy以下的35例无一例出现视神经损伤，故建议行立体定向治疗时视神经的单次照射剂量应控制在8Gy以下，视神经与靶体积之间至少要有5mm的间距。Teo等[5]报道鼻咽癌后程加速超分割可能是颅神经损伤的促进因素，后程加速超分割总治疗时间明显缩短，治疗强度增加，且每天照射2次，分割放射间隔的时间较短，不足于完全修复晚反应组织的损伤。Ⅸ~Ⅻ颅神经从颈部经过，任何加重颈部纤维化的因素均可增加Ⅸ~Ⅻ颅神经损伤。放射性纤维化的深度约为3.5mm~5.5mm,取最佳估算深度4.1mm, α/β比值=1.8Gy，Hirota等[6]认为当生物等效剂量(biologically effective dose，BED）<60Gy时不会发生颈部纤维化，颈部高剂量照射、二程放疗是增加Ⅸ~Ⅻ颅神经损伤的一个重要因素。
面颈部蜂窝积炎也是一个重要影响因素，临床常观察到面颈部蜂窝积炎如不及时处理，红肿消退后颈部明显变硬，颈部纤维化较重。合并微血管性病变（如全身系统性硬化症）、放疗前或放疗后颈部手术也会加重局部纤维化，也会增加后组颅神经的损伤。
单一化疗药物会引起周围神经损伤，临床已观察到化疗药物可致颅神经损伤[7] ，Frustaci等曾报道63例头颈部肿瘤动脉灌注DDP数天后，其中4例发生颅神经损伤，化疗药物也可以引起或加重正常组织纤维化，因此，放化疗的联合应用会增加神经组织损伤概率。
放射敏感性在放射性颅神经损伤亦占有相当重要的地位，放射生物学研究认为不同种属间存在明显的放射敏感性差异，同种生物的个体间也存在差异，Hall等认为细胞放射敏感性的不同不仅与照射后产生的DNA损伤有关，而且更可能与细胞对放射导致损伤的反应有密切关系，特别是DNA的修复过程，若修复基因丢失，那么细胞对射线的敏感性增加。
2 临床表现
鼻咽癌初诊时有13%~25%的患者伴有颅神经侵犯，以三叉神经和外展神经最为多见，Ⅸ~Ⅻ颅神经侵犯相对少见，而放射性神经损伤则以Ⅸ~Ⅻ颅神经损伤最为多见[3]。从目前资料来看，任何一支颅神经均可发生放射性损伤，舌下神经损伤发生率最高，迷走神经损伤次之[8，9]。放射性颅神经损伤可以发生于放疗后任何时间，但以3~7年为多见。各支颅神经损害潜伏期有所差异，视神经损伤潜伏期最短，中位潜伏期为1~2年，Ⅸ~Ⅻ颅神经较长，为5~6年。不同的颅神经损害临床表现各异。嗅神经是体内惟一有再生能力的中枢神经系统神经元，对放射线较敏感，但由于嗅觉检查的灵敏度及特异性均不高，因此，嗅神经损伤的临床报告并不多。视神经对放射线较敏感，在常规分割照射中，剂量45Gy~50Gy即可以出现视神经损伤。放射性视神经损伤初期症状为视野缺损、突发或进行性失明，可以合并眼眶周围和眶后的疼痛，它可分为前部充血性和球后部视神经损两种类型。前部充血性视神经损是由于血管损伤影响了视神经头部，检查可见视神经盘水肿，伴有三角形的火焰状出血。球后部视神经损是由于视神经轴组织的放射性损伤造成的，它没有视神经盘水肿或出血的表现，眼底检查可无异常发现。两种类型视神经萎缩发生的时间一般在发病后6~8周内。胡伟汉等[10]研究认为放射线对视觉神经系统所造成的延迟性损伤存在着性别的差异，女性较男性具有更高的敏感性和更长的延迟性，这还有待于今后的临床研究来证实。鼻咽癌放疗后出现下降临床上很常见，但引起的原因较多，可分为神经性耳聋、传导性耳聋及混合性耳聋，但有时很难判断究竟是由神经损伤引起，还是由其他原因所致，故鼻咽癌放疗后听神经损伤临床报道也不多。
舌咽神经的放射损伤发生较少。吞咽反射的传入神经纤维为舌咽神经、三叉神经、迷走神经，反射中枢在延髓，传出神经纤维为迷走神经，仅舌咽神经损伤，一般不出现或仅出现轻度的吞咽困难，临床上要确定舌咽神经是否受损比较困难，同时也难以与其他神经损伤相区别。
迷走神经是一行程最长、分布最广的混合性脑神经，它起源于延髓的前外侧面，经颈静脉孔出颅，在颈部的结状神经节发出喉上神经，喉上神经受损时会出现呛咳、误吸，单侧喉返神经受损，患侧声带麻痹会出现声音嘶哑，如双侧喉返神经受损，双侧声带麻痹，如声门裂小于3mm，会出现窒息或吸气性呼吸困难。第Ⅹ颅神经损伤还会出现软腭瘫痪及悬雍垂偏向患侧。副神经虽然也长距离经过颈部，但发生损伤远远少于迷走神经及舌下颅神经，这可能是副神经主要从后颈部通过，颈前野照射时后颈部所接受的剂量相对低一些所致。副神经损伤时胸锁乳突肌和斜方肌萎缩、无力、肩下垂，有时伴有慢性手臂疼痛。一侧病变，头向健侧转动困难，不能耸肩；双侧病变，头向下垂，仰卧时不能抬头。
舌下神经从延髓发出，经舌下神经管出颅，出颅后它先位于颈内动、静脉的深方下行，至舌骨水平上方由颈内动、静脉之间浅出，呈弓形向前内经舌骨舌肌表面前行穿颏舌肌入舌支配舌肌。舌下神经损伤的早期表现为患侧舌肌松驰、无力，患侧舌面反而高于健侧，体积也大于健侧，继而出现舌肌萎缩、瘫痪，舌活动障碍，影响言语、咀嚼和吞咽活动。鼻咽癌颈部淋巴结转移率较高，对上颈部及下颌区有肿物患者，常用线小野局部加量，使局部接受较高的剂量，而舌下神经从这些区域通过，这可能是舌下神经损伤发生率较高的一个原因。
3 诊 断
放射性颅神经损伤的诊断最为关键的是需要与肿瘤复发相鉴别。放射性颅神经损伤以Ⅸ~Ⅻ颅神经损伤为多见，常不伴有头痛，病情进展缓慢，鼻咽及颈部未见肿物，颈部纤维化明显，常与其它放射损伤并存。对前组颅神经损害，同时伴有剧烈头痛，病情进展较快者，首先考虑为肿瘤，因为CT不能显示咽、颅底筋膜，对眶尖区小的病灶常易漏诊，而MRI具有良好的分辨能力，多参数成像及多方向断层，对颅底骨质侵犯的检测能力明显优于CT[11]，故对疑诊病例应行MRI检查。CT因受颅骨亨氏暗区的影响，对脑干小的放射损伤病灶难以显示出来。MRI较CT更能显示小的隐匿性病灶，因此，疑为脑干损伤所致颅神经损伤亦应首选MRI。有人在关于放射性视神经损伤的研究中指出，MRI增强扫描可见视神经的损伤段和视交叉的病理性增强，T1WI和T2WI通常表现正常，也可有视神经受损段的水肿征象。鼻咽癌放疗后复发与放射性纤维化在临床上有时很难鉴别，仅凭CT及MRI亦难作出诊断，据报道正电子发射体层成像（PET）检查及1H-MRS对两者区别有一定的作用[12]。
4 及预防
放射性颅神经损伤的治疗缺乏特异性的手段，到目前为止，还没有一个逆转的方法。对重度吞咽困难，呼吸困难患者要及时行鼻饲、胃造瘘及气管切开，以减轻病人的痛苦，延长患者的生存期；鼓励患者长期坚持功能锻炼并结合活血化淤、软坚散结中药治疗，这对控制放射性损伤进展有一定的作用。放射性颅神经损伤给患者带来极大的痛苦，因此，设野时应尽量避免照射野重叠，注意控制照射总量及分次剂量，对必须行高剂量照射及二程放疗患者，要与患者及家属讲明并征得他们的同意，以防日后发生医疗纠纷。
放射性颅神经损伤的治疗较困难，因此放射性颅神经损伤的预防较治疗显得更为重要，目前已经很少采用耳前野+全颈前切线野照射技术，因此，预防颈部纤维化对减少放射性Ⅸ~Ⅻ颅神经损伤有着相当重要的作用。放射性纤维化包括早期活动性纤维化和成熟的纤维化，其形成机制可能与自由基的产生有关。肌纤维母细胞过量增殖，转移生长因子-β1和金属蛋白酶组织抑制物表达增多，细胞外基质成分合成、沉积增多是引起纤维化的重要因素，据文献报道已酮可可碱可增加红细胞的变形能力，扩张血管、抑制炎症反应和肿瘤坏死因子的产生，有抑制成纤维细胞的增殖和细胞外基质的产生，维生素E可清除活性氧，保护细胞膜，抑制转移生长因子-β1，已酮可可碱与维生素E联合应用能有效缓解放射性纤维化[13]。γ-干扰素可能是终止纤维化反应的生物调节因子，它能抑制胶原合成及成纤维细胞的增殖，地塞米松对成纤维细胞生长、增殖和Ⅲ型胶原合成有较强的抑制作用，地塞米松还能通过胶原基因启动和转录机制影响胶原基因mRNA生成，进而抑制胶原合成；并通过降低成纤维细胞胶原合成酶水平而影响胶原合成。崔玉芳等[14]研究表明一定浓度γ-干扰素和地塞米松对正常和白细胞介素-1刺激的成纤维细胞生长、增殖、AgNORs合成和Ⅲ型胶原表达均有明显的抑制作用。早期应用皮质激素及γ-干扰素对预防颈部纤维化有一定的作用。面颈部蜂窝积炎可加重颈部纤维化，因此，及时治疗照野内及邻近组织的炎症，对减少放射性颅神经损伤有着积极的作用。
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