司丙红霉素的急性毒性研究
作者：潘经媛 邱银生 严汉池 凌飒
【关键词】 司丙红霉
摘要：目的：观察司丙红霉素对小鼠的急性毒性反应和死亡情况。方法：采用三种不同给药途径对昆明小鼠进行了急性毒性研究。结果：灌胃给药的LD50为21346(1761.8~2586.4)mg/kg，腹腔注射给药LD50为305.5(272.2~341.9)mg/kg，静脉注射给药LD50为121.2(115.3~127.3)mg/kg。结论：司丙红霉素用于临床是较安全的。
关键词：司丙红霉素；小鼠；急性毒性
司丙红霉素(erythormycin propionate|N|acetylcysteinate, EPAC)为红霉素衍生物，与红霉素相比，其特点为口服后血药浓度高，半衰期长。本品主要用于红霉素敏感菌所引起各种急、慢性感染。为临床用药安全剂量提供实验依据，本研究对其急性毒性进行了研究。
1 材料与方法
11 受试物
司丙红霉素(EPAC)：白色粉末，含量980%，批号980907，由本院合成室提供。在临用时用05%CMC配制成各种浓度混悬液。
12 实验动物
昆明种小鼠，体重19~21g，雌雄各半，由同济医科大学提供。动物在室温22±2℃适应3d后进行实验。
13 试验方法［1，2］
131 灌胃给药小鼠急性毒性实验
取小鼠50只，禁食16h后，随机分成5组，每组10只，雌雄各半，剂间比值1：07，即给药剂量分别为4200、2940、2058、1440、1008mg/kg，按20ml/kg灌胃给药，给药后动物饲养7d，观察动物中毒反应和死亡情况，用Bliss法LD50。
132 腹腔注射给药小鼠急性毒性实验
取小鼠60只，禁食16h后随机分成6组，每组10只，雌雄各半，剂间比值1：08，即给药剂量分别为5000、4000、3200、2560、2048、1638mg/kg，按20ml/kg腹腔注射给药，给药后动物饲养7d，观察动物中毒反应和死亡情况，实验结果用Bliss法计算LD50。
133 静脉注射给药小鼠急性毒性实验
取小鼠40只，禁食16h后随机分成4组，每组10只，雌雄各半，剂间比值1：09，即给药剂量分别为1372、1235、1110、1000mg/kg，按10ml/kg尾静脉注射给药，给药后动物饲养7d，观察动物中毒反应和死亡情况，实验结果用Bliss法计算LD50。
2 结果
21 灌胃给药小鼠急性毒性实验
小鼠灌胃给药1h后自主活动开始减少，精神萎靡、弓背竖毛、对外界刺激反应迟钝、拒食，直至呼吸抑制死亡，动物死亡一般在给药后12~48h之间。死亡动物尸检，肉眼观察主要脏器未见明显异常。存活动物中毒症状到第2~3d后基本消失。用Bliss法计算受试物半数致死量(LD50)及95%置信限范围。实验结果见表1。表1 司丙红霉素对小鼠灌胃给药的LD50结果（略）
22 腹腔注射给药小鼠急性毒性实验
小鼠腹腔注射后数分钟出现动物兴奋、发怒、跳跃，最后痉挛死亡。死亡动物多发生在48h之间，死亡动物尸检，肉眼观察主要脏器未见明显异常。用Bliss法受试物半数致死量(LD50)及95%置信限范围。实验结果见表2。表2司丙红霉素对小鼠腹腔注射给药的LD50结果（略）
23 静脉注射给药小鼠急性毒性实验
尾静脉注射给药后，小鼠立即出现躁动不安、竖尾，最后抽搐死亡。死亡动物多发生在12h之间，死亡动物尸检，肉眼观察主要脏器未见明显异常。用Bliss法计算受试物半数致死量(LD50)及95%置信限范围。实验结果见表3。表3 司丙红霉素对小鼠静脉注射给药的LD50结果（略）
3 结论
司丙红霉素经小鼠灌胃给药LD50为21346mg/kg(1761.8~2586.4mg/kg)；腹腔注射给药LD50为305.5mg/kg(272.9~341.9mg/kg)；静脉注射给药LD50为121.2mg/kg(115.3~127.3mg/kg)。［3~5］
4 讨论
EPAC是由红霉素和乙酰半胱氨酸合成，既有类似红霉素的抗菌作用，又有一定的粘液溶解作用。红霉素存在着水溶性小，血药浓度低，口服后易被胃酸所破坏，胃肠道副作用大。乙酰半胱氨酸为一种良好的粘痰溶解药，对大量因粘液阻塞引起的呼吸困难有明显效果，但呼吸系统炎症使用青霉素时，又不能使用乙酰半胱氨酸，原因是使青霉素失效。EPAC是红酶素酯与乙酰半胱氨酸形成的盐，对酸稳定，血药浓度高，半衰期长，即有显著的抗菌活性，又具有良好的粘液溶解作用［3~5］。因此，该药对呼吸道感染者提供一种全新的方式。
本实验对EPAC进行了三项急性毒性研究，结果表明，EPAC对小鼠灌胃给药LD50为21346mg/kg，相当于人每天临床推荐剂量(37mg/kg)的58倍；EPAC对小鼠腹腔注射给药LD50为305.5mg/kg，相当于人每天临床推荐剂量的8倍；EPAC对小鼠静脉注射给药LD50为121.2mg/kg，相当于人每天临床推荐剂量的3倍。EPAC为临床口服制剂，说明EPAC用于临床是较安全的。
1中华人民共和国卫生部药政局新药(西药)临床前研究指导原则1993，143
2 徐叔云，卞如濂，陈修药理实验方法学第3版北京：人民出版社，2002，1871~1885.
3 BernardiM.D, et al. Human pharmacokinetics of erythromycin propionate|N|acetylcysteinate: comparative evaluation with erythromycin stearate and N|acetylcysteine. Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. Toxical. 1988,26(9):444
4 Ricevuti G, et al. Serum, Sputum and Bronchial Concentrations of Erythromycin in chronic bronchitis after single and multiple treatments with either Propionate|N|Acetylcsteinate of Stearate Erythromycin. Chemotherapy, 1988,34:374~379
5 Stubbs. C, et al. Determination of Erythromycin in Serum and Urine by Highperformance Liquid Chromatography with Ultraviolet Detection. Joumal of Pharmaceutical Sciences. 1985,74(10):1126~1128.
