稀有放线菌产生的抗生素

            作者：李一青 李艳琼 李铭刚 李勤 赵江源 崔晓龙 彭谦 文孟良

【摘要】  由于从链霉菌中发现新抗生素的几率越来越小，从稀有放线菌中寻找新抗生素成为研究的重点。稀有放线菌是新生物活性物质的重要产生菌，其产生的抗生素具有结构多样及活性独特的特点。本文概述近年来稀有放线菌中的小单孢菌属、诺卡菌属、马杜拉放线菌属、游动放线菌属、拟无枝菌酸菌属、小双孢菌属及糖多孢菌属等产生的抗生素种类及其活性。

【关键词】  稀有放线菌； 抗生素； 活性物质

    ABSTRACT  Searching for new antibiotics from rare actinomycetes has become the research focus because the rate of discovering novel antibiotics from streptomyces is significantly low. Rare actinomycetes are important producers for novel bioactive compounds, and antibiotics produced by rare actinomycetes have characteristics of diversifying structures and unique bioactivity. In this paper, the structures and bioactivities of the antibiotics produced by rare actinomycetes, such as Micromonospora, Nocardia, Actinomadura, Actinoplanes, Amycolatopsis, Microbispora and Saccharopolyspora were summarized.

    KEY WORDS  Rare actinomycetes;  Antibiotics;  Bioactive compounds

    自发现链霉素以来，已从放线菌中发现了大量的抗生素，其中链霉菌是主要产生菌［1］。随着发现的抗生素越多，在链霉菌中发现新抗生素的机率越小，人们开始从稀有放线菌中寻找新抗生素。稀有放线菌作为新抗生素来源的作用变得越来越重要，稀有放线菌产生的一些抗生素如庆大霉素、红霉素、万古霉素、利福平等已成功应用于临床［2］。稀有放线菌通常是指那些使用常规的分离方法时较链霉菌的出菌率低很多的放线菌属。本文概述了近年来从稀有放线菌中的小单孢菌属(Micromonospora)、诺卡菌属(Nocardia)、马杜拉放线菌属(Actinomadura)、游动放线菌属(Actino?planes)、拟无枝菌酸菌属(Amycolatopsis)、小双孢菌属(Microbispora)、糖多孢菌属(Saccharopolyspora)等菌属中发现的抗生素。

    1  小单孢菌属产生的抗生素

    曾经从小单孢菌属中分离到的抗生素主要有大环内酯类、蒽环类、氧杂蒽酮类、聚酮类、生物碱、氨基糖苷类、安莎类、寡糖类、肽类等。近年来发现的大环内酯类抗生素R176502(图1)具有抗肿瘤活性， 它能在纳图1    R176502

    摩尔浓度范围内抑制多种肿瘤细胞［3］。蒽环类抗生素micromonomycin(图2)具有抗细菌(如金葡菌、肺炎链球菌和超敏感大肠埃希菌)及弱抗真菌活性［4］；kosinostatin具有抗肿瘤活性及抗革兰阳性细菌、中度抗革兰阴性细菌和抗某些酵母菌活性［5］。氧杂蒽酮类抗生素retymicin(图3)具有抑制胃腺癌(HM02)、肝癌(HepG2)细胞生长的作用［6］。由小单孢菌SA?246菌株产生的异色满醌类抗生素GTPI?BB具有强抑制肿瘤细胞活性及抗革兰阳性细菌活性［7］，二酮哌嗪类抗生素Sch 725418具有抑制超敏感真菌PM503的活性［8］。Diazepinomicin(图4)是从海洋小单孢菌株DPJ12中分离得到的生物碱类抗生素， 其对某些革兰 Diazepinomicin阳性细菌有中度抑制作用［9］。从菌株Micromonospora carbonacea var. africana的发酵液中分离得到的Sch 58769等5个新寡糖类化合物，据报道其中4个具有抗金葡菌活性［10］。

    2  诺卡菌属产生的抗生素

    由诺卡菌属产生的抗生素多数具有抗细菌活性，少数具有抗真菌和抗肿瘤活性。抗细菌抗生素如由诺卡菌WW?12651菌株产生的抗生素nocathiacins(图5)具有体外广谱抗革兰阳性细菌活性，包括对一些具有多重抗药性的致病菌如金葡菌、粪肠球菌及肺炎链球菌均有很强的抑制作用，对感染了金葡菌的小鼠也有很好的体内疗效［11］。Hoshino研究组曾报道从菌株Nocardia transvalensis IFM 10065中分离得到抗生素transvalencin A(图6)，其对某些真菌如须癣毛癣菌(Trichophyton mentagrophytes)、新型隐球酵母菌(Cryptococcus neoformans)等具有抑制活性［12］。二年后该研究组又从该菌株中分离到对革兰阳性细菌，特别是对一些耐酸菌如Corynebacterium xerosis、Gordonia branchialis及Mycobacterium smegmatis有强的抑制作用的抗生素transvalencin Z［13］。孙承航等最近报道从一株地中海诺卡菌康乐变种菌株中分离得到抗生素chemomicin A，其除了对革兰阳性细菌、枯草芽孢杆菌及粪肠球菌有抑制作用外， 对人结肠癌及食管癌细Transvalencin A胞也有体外细胞毒活性［14］。抗肿瘤抗生素如由Nocardia asteroides IFM 0959菌株产生的抗生素asterobactin(图7)，在0.2～3.2μg/ml浓度范围内具有体外抑制HeLa、HL?60肿瘤细胞的活性［15］。

    3  马杜拉放线菌属产生的抗生素

    马杜拉放线菌广泛分布于热带和亚热带，其产生的抗生素具有抗细菌、真菌、肿瘤等活性［16］。近年来发现的抗细菌抗生素有由马杜拉放线菌产生的抗生素IB?00208，对革兰阳性细菌及肿瘤细胞有体外抑制作用［17］，由致病Actinomadura madurae IFM 0745菌株产生的抗生素madurastatin A1(图8)和madurastatin B1具有抗藤黄微球菌的活性［18］。由海洋马杜拉放线菌M048菌株产生的抗生素chandrananimycins A～C(图9)，它们都具有抗结肠癌(CCL HT29)、黑瘤(MEXF 514L)、肺癌(LXFA 526L、LXFL 529L)、乳腺癌(MACL MCF?7)等肿瘤细胞的活性，此外chandrananimycins C还具有强抗细菌、真菌及藻类活性［19］。Badji等于2006年从马杜拉放线菌AC104菌株中发现了结构不同于以往抗生素的活性化合物，但中没有报道这些化合物的结构［20］。

　　4  游动放线菌属产生的抗生素

    游动放线菌是稀有放线菌中数量较多的一类，在其产生的抗生素大部分是肽类和缩肽类。除文献［16］报道的早期由游动放线菌产生的替考拉宁(teico?planin)、绛红霉素(purpuromycin)、园霉素及抗肿瘤抗生素C983等，近年来从该菌属中发现的抗生素较少，只有2000年Vértesy等报道的从菌株Actinoplanes friuliensis sp.nov.中分离到能抑制肽聚糖合成的肽类抗生素Friulimicins［21］以及Fukami等首次从稀有放线菌Actinoplanes capillaceus sp.K95?5561T中分离到的已知合成化合物2?hydroxyethyl?3?methyl?1，4?naphtho?quinone，并首次报道了该化合物具有抗某些革兰阳性细菌的活性［22］。

    5  拟无枝菌酸菌属产生的抗生素

    拟无枝菌酸菌属产生的抗生素具有抗细菌、病毒、肿瘤等活性，常见的如利福平和万古霉素，它们都有很强的抗细菌活性，已成功应用于临床。近年来从该菌属中发现的抗生素主要有由拟无枝酸菌ML630?mF1菌株产生的抗生素kigamicin A?E(图10)能抑制包括耐甲氧西林金葡菌(MRSA)在内的革兰阳性细菌，kigamicin A～D能在较低浓度下抑制营养饥饿条件下培养的PANC?1癌细胞，kigamicin D抑制各种鼠肿瘤细胞生长的IC50约为1μg/ml［23］。Banskota等2006年报道了通过基因分析，从产万古霉素的东方拟无枝菌酸菌(Amycolatopsis orientalis)ATCC43491中培养得到了新抗生素ECO?0501，其对包括耐甲氧西林金葡菌(MRSA)及耐万古霉素肠球菌(VRE)在内的革兰阳性致病菌有强抑制作用［24］。

　　6  小双孢菌属产生的抗生素

    小双孢菌属产生的抗生素大部分具有抗肿瘤活性，如由Microbispora rosea subsp. hibaria菌株产生的抗生素hibarimicins和hibarimicinone［25］(图11)，其中hibarimicin B能诱导人髓系白血病HL?60细胞的分化且选择性抑制v?Src蛋白酪氨酸激酶；hibarimicin E能诱导HL?60细胞分化但不抑制v?Src蛋白酪氨酸激酶。Hibarimicinone虽然抑制v?Src蛋白酪氨酸激酶选择性低，且不诱导HL?60细胞的分化，但它是最有效的v?Src蛋白酪氨酸激酶抑制剂。Okujo等最近报道了从小双孢菌A34030的菌丝体中分离到新20员大环二内脂bispolides系列化合物，该系列化合物对革兰阳性细菌，尤其对甲氧西林耐药金葡菌(MRSA)有较好的体外抑制活性［26］。

    7  糖多孢菌属产生的抗生素

    糖多孢菌属产生的抗生素有大环内酯类、氨基糖苷类和肽类等。Petkovic等报道了所构建的基因工程菌株Saccharopolyspora erythrarea JC2/pHP020能产生大环内酯类抗生素6?去甲基红霉素D(6?desmethyl erythromycin D)，它的抗菌活性与红霉素D(erythro?mycin D)相当［27］。

    8  其它稀有放线菌属产生的抗生素

    其它稀有放线菌属中的指孢囊菌属(Dactylosporangium)、小四孢菌属(Microtetraspora)及假诺卡菌属(Pseudonocardia)等产生的抗生素除文献［16］中提及的大环内酯类抗生素bromotiacumicins、氨基糖苷类抗生素dactimicin、肽类抗生素kistamicin、azureo?mycin B等，近年来几乎没有从这些稀有放线菌属中发现新抗生素的报道，只有Tani等［28］于2004年报道了由指孢囊菌株SF2809产生的新糜蛋白酶抑制剂SF2809?I～VI。

    9  展望

    在链霉菌产生的抗生素中，其大部分化学结构类型的化合物都可以从稀有放线菌中分离，并且稀有放线菌还能产生化学结构独特的抗生素，如青铜小单孢菌(Micromonospora chalcea)产生的抗大肠埃希菌抗生素L?2?(1?甲基环丙)甘氨酸是微生物来源的第一个带有环丙烷的氨基酸。目前，已从稀有放线菌中发现了2500多种抗生素，但真正能在临床上广泛应用的不多，如小单孢菌产生的抗生素中只有氨基糖苷类抗生素应用得较为广泛。所以，除了不断地从稀有放线菌中发现新抗生素外，还需要大力发掘现有抗生素的实用价值。

    随着筛选分离方法的改进及分子生物学技术的，稀有放线菌家族中的成员在不断增加。相信将来人们会发现更多的稀有放线菌，并从中开发出许多活性先导化合物或抗生素，促进医疗事业和农业的发展。

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