高分子可降解缓释中药栓生物相溶性研究
作者：张国成，王静 ，吴运景，徐效义
【摘要】 目的:探讨高分子生物可降解缓释中药栓，即聚乳酸-羟基乙酸聚合物（PLGA）与中药混合栓剂的生物相溶性。方法:通过肌肉埋植实验，观察高分子缓释中药栓在局部肌肉组织的变化，初步评价高分子生物可降解缓释中药栓的生物相溶性。结果:药栓植入肌肉组织内可引起局部肌肉组织轻微的无菌性炎症，栓剂周围有纤维组织包裹，厚度<30μm，药栓植入20周后完全降解。结论:PLGA聚合物作为药物缓释载体，控制药物释放速度，待药物在机体内释放后，载体可被生物降解成水和二氧化碳，被机体所吸收，故高分子生物降解缓释中药栓具有良好的生物相溶性。
【关键词】 高分子聚合物（PLGA）;中药栓;可生物降解;生物相溶性（略）
使用可生物降解高分子材料制备的载药装置并具有控制药物缓释的功能［1］ ，可作为针对特定组织等控释给药方式，既能注射给药，又可植入给药。慢性疾病，既避免了单剂量给药需多次重复的不便，减少了药物的不良反应，又避免了植入开刀的痛苦。故我们对高分子生物可降解缓释中药栓植入研究，观察其生物相溶性。
1 资料与方法
1.1 实验动物 健康雄性wistar大鼠60只，体重 350～500g，由吉林大学白求恩医学部实验动物中心提供。
1.2 实验材料 PLGA聚合物与中药混合栓剂试件是由院长春应用化学研究所高分子物理与化学国家重点实验室合成。采用静电抽丝法制备:首先将1g聚合物PLGA和1g中药溶解于10ml氯仿中24h。然后，在静电作用下进行喷射拉伸获得纳米级纤维，真空干燥24h。将纳米纤维制成6mm×1mm×0.5mm棒状试件，精确称重分装后环氧乙烷熏蒸消毒。
1.3 肌肉埋植试验 实验动物大鼠，乙醚麻醉，无菌条件下将试件用20ml注射器植入大鼠左右大腿肌肉中各1枚。将上述大鼠随机分为6组，于2、4、8、12、16、20周时间点处死大鼠，取出试件材料及周围肌肉组织。常规HE染色组织切片，行显微镜观察。
试件材料在组织相溶性及生物降解情况通过以下指标观察:（1）植入部位组织反应程度，将组织标本在放入浓度10%的福尔马林固定液中固定24h，石蜡包埋，HE染色组织学观察;（2）生物降解率，用失重百分率表示。取出试件并清洁表面，真空干燥后，用天平称重，按下式:失重百分率（%）=（w 0 -w t ）.w 0 ×100%。式中w 0 和w t 分别为式样的原始重量和植入残余试样的重量。
2 结果
2.1 肌肉植入外形观察 术后动物饮食起居正常，注射部无红肿、感染及材料排出现象。
2.2 组织反应观察 试件植入2-4周无变化，周围有少许纤维状物。显微镜下观察HE染色图片可见试件周围组织有少量中性粒细胞及淋巴细胞浸润，周围肌肉组织轻度水肿。植入8周药栓已变形，粗棒状周围均可见一包层半透明纤维包裹，厚度<30μm。显微镜下见炎症细胞减少，而巨核细胞和多核巨细胞相对增多，巨细胞可见吞噬的药物颗粒，药栓与周围组织界面上纤维增厚。12周后药栓已变成粗颗粒减少，中性粒细胞及淋巴细胞减少，纤维膜稍致密，巨噬细胞内吞噬药物颗粒增多。16周后，试件已变成粉末状，纤维膜稳定，镜下纤维膜变薄，中性粒细胞及淋巴细胞仅存少量，巨噬细胞药物颗粒减少。
2.3 PLGA中药栓在体内的生物降解 试件植入2-4周试件外形无明显变化;6-8周后试件变形、变粗，呈膏状;12-16周呈粗颗粒状。PLGA试件植入2、4、8、12、16周降解率分别为6.6%，23%，52.4，%，84.0%，92.0%，表明PLGA中药栓在体内随埋植时间延长在不断降解，20周试件已变成碎末状。
3 讨论
聚乳酸-羟基乙酸聚合物（PLGA）是一种重要的生物降解材料，具有无毒，生物兼容，可在体内外降解的特点，PLGA广泛用于医用高分子领域。作为生物材料最大的优点是具有生物降解性和降解速 度可调节性，故PLGA已用于制备各种载药装置［2］ 。载体材料应该具有良好的生物相溶性，生物相溶性指生命组织对非活性材料产生合乎要求反应的一种性能。故我们用PLGA作为骨架材料与中药栓（大黄蛰虫方剂）混合制成微球注射剂。大黄蛰虫具有活血、化瘀、消炎作用。本文通过将高分子可降解缓释中药栓植入大鼠腿部肌肉中，观察试件在局部肌肉组织内炎症反应及药物释放过程，了解其生物相溶性及降解情况。实验结果已显示:高分子生物降解缓释中药植入肌肉内，在植入后各时间点，肌肉组织无明显炎症反应，随着时间的延长，试件材料占据空间逐渐缩小，证实了植入中药栓可降解性及PLGA材料具有良好的生物相溶性，与报道一致［3-4］ ，无明显异物反应。
高分子PLGA作为载药的骨架材料植入体内具有降解速度和调控药物释放的功能，PLGA植入物的药物释放一般分为两个阶段:初始阶段药物从植入物基质间相互贯通的孔隙中扩散出来。然后是聚合物降解阶段，聚合物溶蚀降解使药物释放出来［4］ 。本实验结果显示，中药栓植入2-4周时，试件与周围组织界面上可见少量巨噬细胞，胞内无药物颗粒，8周时，巨噬细胞及淋巴细胞增多，巨噬细胞内可见吞噬药物颗粒，12周时，巨噬细胞内药物颗粒增多，16周时，药物颗粒减少。上述结果说明，药物在体内逐渐释放。PLGA在体内逐渐降解成羟基乙酸和α-羟基丙酸，并参加三羧酸循环，生成二氧化碳和水，被机体吸收。
应用生物可降解PLGA高分子材料作为药物的缓释载体与中药混合制成栓剂，用植入方法慢性疾病，减少了病人的就医次数，增加了顺应性，有广泛的应用前景。
【文献】
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