六味地黄软胶囊对初诊2型糖尿病患者胰岛素敏感性和胰岛β细胞功能的影响

【摘要】  目的 探讨六味地黄软胶囊对2型糖尿病患者胰岛素敏感性及胰岛β细胞功能的影响。方法 将214例初诊2型糖尿病患者按体质量指数(BMI)和临床症状分为非肥胖型组103例和肥胖型组111例，2组均又分为六味地黄软胶囊合二甲双胍亚组和二甲双胍亚组。各组在常规饮食、运动指导下予相应药物。采用稳态模型评估胰岛素敏感性，观察各组胰岛素抵抗指数（IR）、胰岛素分泌指数（IS）、胰岛素原（FPI）与免疫活性胰岛素（IRI）比例。结果 肥胖型组2个亚组治疗后FPI/IRI与治疗前比较差异均有统计学意义(P<0.05)；非肥胖型组六味地黄软胶囊合二甲双胍亚组治疗后IR、IS、FPI/IRI与治疗前比较差异有统计学意义(P<0.05，P<0.01)，二甲双胍亚组治疗后IS、FPI/IRI与治疗前比较差异有统计学意义(P<0.05)；但非肥胖型组IR(%)、IS(%)改善均较肥胖型组明显，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。结论 六味地黄胶囊较适合于2型糖尿病非肥胖型的治疗。

【关键词】  胶囊；糖尿病，2型；胰岛素；胰岛素原；胰岛素抗药性；中西医结合疗法

　　The effect of Liuweidihuang capsule on insulin sensitive,β-cell function of patients with type 2 diabetes mellitus    
　　【Abstract】  Objective  To observe the effect of Liuweidihuang capsule on insulin sensitive, islet β-cell function of patients with type 2 diabetes mellitus at first diagnosis. Methods  111 patients with type 2 diabetes mellitus at first diagnosis were divided into two groups according to BMI and clinical symptoms, non-fat group (n=103) and fat group (n=111),then  the two groups were divided into two subgroups, Liuweidihuang capsule with metformin subgroup and metformin subgroup. The patients in different groups, on the basis of routine diet and exercise, were treated with corresponding drugs. The fasting plasma glucose (FPG),fasting plasma proninsulin（FPI）, immunoreactive insulin（IRI）, insulin resistance index (IR), insulin secretion index（IS）and FPI/IRI in all the groups were detected and analyzed. Results  There was a significant difference in FPI/IRI of two subgroups of fat group before and after treatment (P<0.05)；there were significant differences in IR,IS,FPI/IRI of Liuweidihuang capsule with metformin subgroup of non-fat group before and after treatment (P<0.05 or P<0.01); there were significant differences in IS, FPI/IRI of metformin subgroup before and after treatment (P<0.05)；there was a significant difference in IR and ISbettwen fat group and non-fat group(P<0.05). Conclusion  Liuweidihuang capsule is effective in treating  non-fat patients with type 2 diabetes mellitus. 
   
　　【key words】  Insulin resistance index; Insulin secretion index;  Type 2 diabetes mellitus; Liuweidihuang capsule

　　六味地黄方的各种剂型已被广泛用于糖尿病的治疗中。为进一步研究六味地黄方的降糖机制，笔者从用药前后胰岛素敏感性和胰岛β细胞功能两方面的变化来深入探讨该方在防治糖尿病中的确切机制，从而确立六味地黄方应用的最佳群体和时机。

　　1  资料与方法

　　1.1  病例入选标准  根据美国糖尿病协会（ADA）2006年糖尿病诊断标准［1］确诊。所有入选的患者均为初诊2型糖尿病患者，无胰岛素治疗史，无严重肝、肾疾病。初诊有感染或其他应激情况，先消除应激情况，1周后按ADA标准重新诊断。排除继发性糖尿病、以酮症酸中毒发病者及有严重慢性并发症需胰岛素治疗者。

　　1.2  体质量指数（BMI）  BMI=体质量（kg）/身高(m)2

　　1.3  临床症状分型［2］  非肥胖型：具备典型“三多一少”症状，即消瘦、多饮、多食、多尿；BMI<25 kg/m2。肥胖型：仅有轻微的口干、多饮，无明显消瘦及多食，常喜食肥肉，饮酒较多，常伴有高甘油三酯血症；BMI≥25 kg/m2。

　　1.4  一般资料  214例均为2000-08—2006-12本院内科住院患者，按照BMI和临床症状，分为非肥胖型组103例和肥胖型组111例，2组均又随机分为六味地黄软胶囊合二甲双胍亚组和二甲双胍亚组。各组病例一般资料见表1。

　　表1  各组病例一般资料比较（略）

　　由表1可见，非肥胖型组中2个亚组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，肥胖型组中2个亚组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)；肥胖型组BMI、FPI、FINS与非肥胖型组比较差异有统计学意义(P<0.05)。

　　1.5  治疗方法 

　　1.5.1  非肥胖型组  二甲双胍亚组予二甲双胍，每次250 mg，每日3次口服。六味地黄软胶囊合二甲双胍亚组在二甲双胍亚组基础上配合六味地黄软胶囊(北京同仁堂科技股份有限公司制药厂，批准文号:国药准字Z11021171)，每次2粒，每日3次口服。

　　1.5.2  肥胖型组  各亚组治疗同非肥胖型组。

　　1.5.3  其他  各组均配合恰当的饮食控制和运动锻炼。治疗终点界定为血糖达理想控制或下降幅度＞50%并基本稳定达3周者。本研究的时间跨度平均为5.3周(4～6周)。

　　1.6  观察指标及检测方法 

　　1.6.1  观察指标  采用稳定模型评估胰岛素的敏感性及胰岛β细胞功能。到达治疗终点的对象在治疗前后分别测定FPG、FINS、IRI、FPI。然后IR、IS及FPI/IRI等参数［3～6］。

　　1.6.2  检测方法  FPG采用己糖激酶法抽取禁食12 h以上的肘静脉血送检。FINS采用放射免疫法测定，同样空腹12 h以上，采集大静脉血（与FPG为同1份血）送检，测定值为IRI，使用原子能研究院（北京）研制的试剂盒。FPI采用美国DRG公司的双抗夹心三明治酶联免疫测定试剂盒测定，胰岛素抗体（IAA）和胰岛细胞抗体（ICA）均采用BIOMERICA的Isletest TM-IAA和Isletest TM-ICA酶免试剂盒测定，谷氨酸脱羧酶抗体（GAD-Ab）采用北京福瑞生物工程公司的酶免试剂盒测定。

　　1.6.3  胰岛β细胞功能及胰岛素敏感性的评定指标  ①治疗前后FPI比例的变化，反映胰岛β细胞凋亡倾向的变化；②治疗前后稳态模型（Homa model）的IS及IR的变化分别反映胰岛β细胞功能及胰岛素抵抗程度的变化。

　　1.7  避免误差的防范措施  在进入研究之前对每一位观察对象进行认真基本情况调查，并设计好糖尿病饮食单及运动处方。为保证观察资料的完整性，研究对象限制在常住人群中和(或)住院人群。采集的血样严格按试剂药盒要求的要求尽快送检。为避免实验数据的误差，治疗前后的基本数据均在1周内连查3次取其平均值作为个体评价的基本参数。

　　1.8  统计学方法  统计学处理采用SAS软件包，计量资料以均数±标准差(±s)表示，采用t检验。

　　2  结果

　　2.1  病例随访情况  全部214例，有3例中途退出(1例迁居外地，1例车祸死亡，1例外出务工)，其中肥胖型组六味地黄软胶囊合二甲双胍亚甲组退出2例，肥胖型组二甲双胍亚组退出1例。

　　2.2  肥胖型组与非肥胖型组2个亚组前后BMI、IR、IS、FPI/IRI比较  见表2。

　　表2  肥胖型组与非肥胖型组2个亚组治疗前后BMI、IR、IS、FPI/IRI比较（略）

　　与本组治疗前比较，?P＜0.05，??P＜0.01；与肥胖型组六味地黄软胶囊合二甲胍亚组比较，△P＜0.05
   
　　由表2可见，肥胖型组2个亚组治疗后FPI/IRI与治疗前比较差异均有统计学意义(P＜0.05)；非肥胖型组六味地黄软胶囊合二甲双胍亚组治疗后IR、IS、FPI/IRI与治疗前比较差异有统计学意义(P＜0.05，P＜0.01)，二甲双胍亚组IS、FPI/IRI治疗前后比较差异有统计学意义(P＜0.05)；非肥胖型组六味地黄软胶囊合二甲双胍组治疗后IR、IS与肥胖型组六味地黄软胶囊合二甲双胍亚组比较差异有统计学意义(P＜0.05)。

　　2.3  六味地黄胶囊合二甲双胍亚组治疗前后FPG、2hPG、FINS、HbAlc变化比较  见表3。

　　表3  六味地黄软胶囊合二甲双胍亚组治疗前后FPG、2 h PG、FINS、HbAlc变化比较（略）

　　与本组治疗前比较，*P<0.05

　　由表3可见，2亚组治疗后FPG、2 hPG、FINS、HbAlc与治疗前比较差异均有统计学意义(P<0.05)。

　　3  讨论
   
　　糖尿病属中医学消渴范畴，六味地黄方是治疗消渴的经典古方之一。六味地黄方降糖机制方面的研究不多，六味地黄方的主要成分地黄低聚糖对肾上腺素性高血糖及四氧嘧啶糖尿病大鼠的血糖均有调节作用［7］，使血糖下降，肝糖原增加。有学者观察了六味地黄汤对小鼠肝糖原的影响，结果全方组肝糖原的增加最显著，“三补组”、地黄加泽泻组及山茱萸加牡丹皮组的肝糖原含量也有所增加，而“三泻组”、山药加茯苓组的肝糖原与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)。同时，地黄低聚糖还可逆转由去胸腺及衰老引起的糖代谢变化［8］。迄今尚未发现六味地黄方对临床糖尿病患者胰岛β细胞功能及胰岛素敏感性影响方面的报道。
   
　　IR的量化一直是个难题，正常血糖胰岛素钳夹技术从方法学上起到了里程碑的作用［9］。但由于繁琐价昂，对操作人员的要求过高，不易普及，受到很大限制。比较后来的几种量化标准，选择稳态模型（Homa model）的相关参数理由是：①与正常血糖胰岛素钳夹技术的相关性好，无论是糖尿病群体或非糖尿病群体（相关系数分别为-0.695和-0.745）；②该参数的对数转换值较原始数据更可靠；③空腹胰岛素值用普通放射免疫法获得的研究不在少数，且具有相当的判定价值，即胰岛素原对结果影响不大［10，11］。胰岛素分泌指数除Homa model的IS外,还有胰岛素原占整个IRI的比例，也是量化2型糖尿病胰岛β细胞功能的一项敏感指标。但如在空腹状态下采血则不能很好的反映糖刺激后的β细胞功能。一组资料表明糖尿病时空腹状态下胰岛素原/胰岛素的比值为28.1%，均明显高于正常人及葡萄糖耐量减低人群(分别为6.8%和9.9%)，但糖刺激后糖尿病群体反而低于正常人和糖耐量减低人群。这种现象尚无一个合理的解释，但空腹状态下糖尿病患者的胰岛素原占胰岛素的比例显著高于正常人这一点是肯定的［12］，因此选择FPI/IRI作为胰岛β细胞功能的参数理由是充分的。
   
　　本研究结果表明，在二甲双胍治疗的条件下六味地黄软胶囊可使糖尿病患者的胰岛素抵抗指数下降，而使胰岛素分泌指数上升，尤其是非肥胖型2型糖尿病。六味地黄软胶囊的加入能明显增加非肥胖型2型糖尿病患者的胰岛素分泌指数及胰岛素敏感性，而对肥胖型2型糖尿病患者则主要是通过改善胰岛素的敏感性来实现降糖作用的。

【文献】
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