功能食品和天然药物在对抗与衰老相关的慢性疾病中的作用和机制
作者：魏清 周政涛 王燕燕 陈馨 宋华勇
【摘要】 与衰老相关的疾病包括心血管、神经系统疾病、肿瘤、糖尿病等，威胁着人类的寿命和生活质量，而功能食品（人参、银杏、坚果、谷物、西红柿、豆类植物雌激素、姜黄、褪黑激素、植物多酚、抗氧化维生素、左旋肉碱、肌肽、辅酶Q10等）和天然药物通过抗氧化，抑制自由基产生，稳定线粒体功能，金属螯合，诱导肿瘤细胞凋亡等作用可有效地预防疾病。
【关键词】 衰老；功能食品；天然药物；自由基；抗氧化；抗肿瘤
Abstract：The pathological events of cardiovascular and neurodegenerative diseases, carcinoma and diabetes involved in aging process threaten the life-expectany and quality of life of human. Natural functional foods (ginkgo, nuts, grains, tomato, soy phytoestrogens, curcumin, melatonin, polyphends antioxidant, vitamins, carnitine, carnosine ubiquinone, etc) and herbs play their roles in antioxidant, inhibitng the production of free radical, stabilizing mitochondrial functions, metal chelating, inducing apoptosis of cancer cells in order to improve health and prevent aging-relate chronic diseases.
Key words：Aging; Natural function food; Herbs; Free radical; Antioxidative; Anticancer
与抗衰老相关的疾病威胁着人类的寿命和生活质量。与之相关的抗氧化，金属络合，保护神经，抗糖尿病，免疫调节，热量限制食谱，诱导凋亡，激素调节（褪黑激素，生长激素等）都是人们研究的方向［1］。东方人和地中海地区人的饮食（大量的水果，蔬菜和谷类）对减少肿瘤，心血管疾病的发病率和死亡率是显著的。德国人，日本，，韩国，印度是功能食品和天然药物的领先使用者和研究者。在地中海地区，希腊，意大利，法国，西班牙，葡萄牙一直倡导健康老年和营养传统。这篇文章综述了功能性食品和天然药物在心血管，神经系统和抗癌方面的应用和机理。
1 功能食品和天然药物在线粒体损伤方面的保护［2］
线粒体是细胞呼吸系统中最重要的活性氧化机能。在生活中被很多病理诱发剂诱导，线粒体呼吸产生ATP而释放出活性氧化成分和其它氯活性成分可能被破坏细胞分子。线粒体被氧化破坏随着细胞年龄增长而增长。线粒体功能损伤与大量ROS生成，细胞色素C释放，谷胱甘肽（GSH）含量降低，神经细胞凋亡增加与局部心肌损伤、衰老、帕金森、阿尔茨海默氏病都相关。
长寿与线粒体膜中不饱和脂肪酸高水平相关。食物中W?3脂肪酸可改善粒体膜的脂质，降低钙的流失（凋亡的启动子）和丙酮酸降解酶的活性。植物类黄酮（芹菜素，山柰酚，木犀草素，杨梅黄素，槲皮素），葡萄多酚，维生素E，叶绿酸（水溶性），和其它酚类都可对膜上不饱和脂肪酸的氧化有保护作用，避免线粒体和其它生物膜被破坏，左旋肉碱是线粒体膜脂肪酸载体，可以稳定衰老细胞，加强大脑和心肌力量。左旋肉碱和核黄素用于先天性线粒体脂肪酸代谢氧障碍，减少肌肉和肝脏损伤，呕吐，腹泻。
抗坏血酸盐/铁?相关的由脑线粒体突触的脂质过氧化可降低ATP水平，琥珀酸盐—辅酶Q氧化降解酶（系统Ⅱ），辅酶Q细胞色素C降解酶（系统Ⅲ），ATP合成活性（系统Ⅴ），而细胞色素C氧化酶（系统Ⅳ）和NADPH?辅酶Q氧化降解酶（系统Ⅰ）不被影响。生育酚（维生素E），GSH，艾地苯醌（idebenone），可阻止系统Ⅲ的氧化降解，GSH还可以防护系统Ⅲ和V的损伤。
老年大鼠的大脑和血浆中多巴胺，复合胺及它们的代谢物水平下降。复合胺是松果腺的褪黑激素的前体，控制下丘脑内分泌，食物摄取和情绪［3］。左旋多巴是多巴胺的前体有效的治疗老年痴呆病人。而多巴胺受体拮抗剂对抗精神分裂症。当线粒体呼吸下降，褪黑激素可有效增加系统Ⅰ和Ⅳ的活性，促进GSH在细胞质的合成，并能清除很多活性的氧，氮，氯，特别是从系统Ⅳ中释放的OH-。褪黑激素通过其抗氧化能力可以转变酒精诱导的肝脏线粒体DNA股断裂和大量DNA退化。含褪黑激素的植物有黄芪，贯叶连翘，艾菊属，芥末，番茄属，葫芦科。
辅酶Q是在系统Ⅰ和Ⅱ呼吸链中重要的受体。它可提高线粒体呼吸水平，提高心肌缺血后收缩的功能，降低由于3-硝丙酸引起的大脑纹状体神经介质的损伤，延长动物存活寿命［4］。富含辅酶Q的食品有豆油（92 mg/100 g），菜籽油（73 mg/100 g），青花鱼（43 mg/100 g），芝麻油（32 mg/100 g），花生（27 mg/100 g），猪肉（25 mg/100 g），鸡肉（21 mg/100 g）坚果（19 mg/100 g）。
肌肽（β?丙氨酰?左旋组氨酸），哺乳动物细胞中天然存在的消化酶，可以稳定受压力的线粒体细胞结构，阻止MPT打开，细胞色素C流失促进细胞凋亡。它还可以延长人类纤维原细胞寿命，并抑制在衰老细胞和糖尿病中发现的毒性蛋白羰基。外周线粒体膜蛋白Bcl?2抑制细胞凋亡可阻止细胞色素C的释放，并降低过氧化物形成提高神经元的存活率。抗氧化作用N?乙酰半胱氨酸可抑制Bcl?2表达减少而提高细胞存活寿命。有抗炎活性的含硒化合物Ebselen，可以明显地帮助暴露于缺血性损伤的心肌细胞凋亡，并可降低细胞色素C的释放而提高脑细胞中风的生存率。
另外，Howitz观察［5］说葡萄和果汁中的白藜芦醇诱导依赖NAD+的去乙酰化酶可控制热量条件下延长糖酵解细胞的生命达70%。在放射诱导氧化的大量模型中显示咖啡因和烟碱也可以减少线粒体的氧化损伤和功能障碍。
3 金属合络作用
在阿尔茨海默氏病中，大量铁是DNA被氧化和β淀粉样肽形成从而引起神经元破坏的原因。很多能够治疗神经退化疾病的药物都是金属络合物。有些抗炎抗过敏的药物（阿司匹林，吲哚美辛，布洛芬，右旋青霉胺）和一些抗生素/抗肿瘤/镇静药（博来霉素，乙胺丁醇，沙利度胺）都可以络合铜，铁，锌。α?脂肪酸可络合铜，锌，镁。脂肪酸和二氢脂肪酸提高神经元中GSH的水平，提取氢氧化亚硝酸盐，硝酸盐及络合金属，对抗阿尔茨海默氏病和其它神经退化性疾病。多酚是一种强抗氧化的植物铁络合剂。槲皮素，芦丁，儿茶酸，芝麻酚，咖啡因，阿魏酸，鞣酸等中含的多酚都可以降低阿尔茨海默氏病的风险。氯碘羟喹是一种可以通过血脑屏障的金属络合剂，有效的用于治疗阿尔茨海默氏病。
4 抗氧化作用
衰老损害线粒体功能使氧化活动失衡增加过氧化物质，诱导热休克蛋白，耗尽抗氧化防御机制中的酶。在一百岁以上的老年人中发现他们有高水平的维生素A和E的表达。抗氧化物质不仅延长生命，还可有效的控制自由基。自由基诱导的损伤及脂类，蛋白，DNA的过氧化与多种人类疾病相关。水果，蔬菜或合成的抗氧化剂可以中和自由基，用于改善衰老相关的慢性疾病。摄取天然的抗氧化剂可有效的减少与衰老相关的疾病如肿瘤，心血管疾病，糖尿病等很多疾病的发生率，植物（水果，蔬菜，药用植物人参等）包括各种自由基清除分子（如酚类，氮类，维生素，萜类）可有效清除自由基。见表1。表1 抗氧化功能的功能食品（略）
4.1 心脏疾病的抗氧化噬菌细胞表面有很多受体，比如氧化的胆固醇摄受体，植物血凝素受体，氧化的LDL。在早期的动脉硬化和后期的动脉硬化血栓中噬菌细胞发挥作用呈现泡沫状。在小鼠的胚胎细胞中预温孵维生素C，异抗坏血酸，脱水坏血酸显示多种维生素可抑制LDL的氧化保护心脏。维生素C在抗高血压方面很有前景，它可以随着动脉血压调整所需浓度。粗制植物油可降低噬菌细胞对LDL的摄取和血中氧化的LDL水平。流行病研究报告说坚果含有高的维生素E，co?3脂肪酸和硒可降低冠状动脉疾病达34%。Aderson研究胡桃多酚抑制血浆和LDL氧化。这和富含番茄红素（西红柿汁，意大利面条汁），β-胡萝卜素A，C，E（水果，蔬菜），大豆异黄酮的食物有着一样的保护机理。摄入异黄酮提取物（不含豆类蛋白）可降低动脉硬化症对大动脉损害26.3%～36.9%，并降低阳性的泡沫细胞数。
巯基丁氨酸是一种蛋氨酸的代谢物，是非依赖性心血管疾病的危险因素。巯基丁氨酸可引血栓和氧化压力环境下的损伤，诱导血栓和内皮细胞黏附分子，损伤内皮细胞对精氨酸的应答。高摄入量水果和蔬菜（500 g/d）中含有的维生素E和C可降低11%的巯基丁氨酸含量和增加15%的血浆叶酸水平。全谷摄入增加叶酸的生物利用度，对抗血浆巯氨酸的水平。
4.2 抗高血压和其它心血管疾病天然功能食品可以加速由刺激NO生成引起的血管舒张。人参可以诱导SOD?1活性，通过释放NO使血管松弛。并可以刺激钙钾通道引起鸟苷酸环化酶/GMP系统功能反应。红茶的摄取能通过臂状血管内皮依赖型扩张改善循环系统治疗冠状动脉疾病。喝茶可降低动脉硬化症对大动脉损害的23%，并降低动脉胆固醇和甘油三酯的水平。
番石榴树叶可以控制高血压，降低心肌的压力。通过抑制细胞钙内流使心房松弛。通过高含量的纤维，钾和镁的摄取可有效降低心脏舒张压。槲皮素，洋葱，大蒜黄酮在诱发性的高血压在鼠模型中，提高了抗氧化的功能，降低动脉血压和心率，没有血管舒张作用。大蒜素抑制巨噬细胞的NO合成活性，降低NO-和NOO-含量，使动脉粥样硬化状况减轻。其它抗氧化剂如VCAM-1是抑制血管上皮黏附细胞也可以减少动脉粥样硬化的。姜黄素可通过耗解自由基和阻止溶酶本释放抑制大鼠心肌坏疽，减少胶原质退化。蜂胶和葡萄提取物通过抑制心肌局部灌流损伤有较高的抗氧化活性。
4.3 保护神经系统的抗氧化剂酚类抗氧化物如维生素E，茶多酚，植物雌激素（白藜芦醇和槲皮素）可降低氧化的细胞损伤和炎症反应，提高大脑机能。银杏有很多药理作用，包括提高血流量，减少自由基生成，抑制血小板聚积，保护神经多巴胺系统，抑制单胺氧化酶。临床试验表明银杏在痴呆和记忆力损伤方面治疗的有效性。Egb761银杏提取液，含槲皮素，莰非素，和异鼠李糖为主要成分，基于异黄酮类抑制蛋白激酶C活性的机制有效清除NO，提高海马细胞存活率。Egb761在小鼠大脑皮质中的神经原β?淀粉体诱导的海马细胞死亡（阿尔茨海默氏病）和H2O2产生。Egb761在小鼠大脑皮质中的神经原细胞实验中显示高表达的生长因子，泌乳素，生长素，钙，氯的蛋白通道，神经元酪氨酸/苏氨酸磷酸化1（神经原纤维的解毒过程中的重要步骤）和transtyrethin（一种激素运送体β-淀粉体的）。
钙离子通道引起神经轴突的膜去极化导致应急性神经传递，包括兴奋性毒性。氯离子通道引起的神经的轴突膜去极化，它是发生在甘氨酸和γ?氨基丁酸抑制神经传递过程中的。人参根中的粗提物可以有效抑制钙通道，应用于很多神经性死亡通路中，与鸦片有相似的性质。人参可提高抗氧化能力，增加记忆能力，使血管松弛。对高血压，神经与血管的功能大有益处。在加速衰老的小鼠模型的食谱中添加大蒜提取物，红胡椒或番茄红均可降低自由基，一定程度的提高记忆和学习能力。
5 功能食品和天然药物的抗肿瘤作用
功能食品和天然药物的生物分子可通过不同的途径发挥抗癌作用。1）对细胞色素P450的调控；2）抗氧化作用保护DNA；3）诱导肿瘤细胞凋亡；4）增加DNA的修复功能（叶酸）；5）改变免疫应答（类胡萝卜素，维生素C，E，硒，锌）；6）抑制环氧化酶（白藜芦醇）；7）限制钙的摄取和吸收；8）缩短肠胃中的转运时间，避免致癌形成和吸收（植物纤维）；9）抑制血管病变；10）阻止肿瘤细胞增殖（通过抑制端粒酶和诱导凋亡）等。
细胞凋亡是在避免炎症反应下，体内去除无用的细胞（衰老，癌变，退化）的一种重要方式，一些重要的化疗药物可以引起细胞凋亡见表2。表2 天然功能食品诱导肿瘤细胞凋亡有效发挥抗癌作用（略）
石蒜科的油柑显示强有力的抗癌活性能对抗20-甲基胆蒽诱导的肉瘤，延长肿瘤小鼠的存活率［6］。口服的水提物还可对抗Dalton's淋巴瘤腹水和Ehrlich腹水，减小转移的实体瘤体积，它是CYP450苯胺羟化酶和DNA拓朴异构酶Ⅱ的抑制剂。曲莲提取物在人类胶质瘤U87细胞，乳腺癌细胞MDA?MB?231和Jurkat细胞的实验中表明它可有效地抑制肿瘤细胞生长和克隆形成。奶制品是西方食谱中重要的部分［7］。奶制品中共轭的亚油酸有抑制肿瘤的潜能。牛乳铁传递蛋白（bLF）可抑制启动阶段的结肠癌和腺癌，而且在氧化偶氮甲烷（AOM）诱发的结肠癌模型中有显著明显毒性。紫云英属，新核枯灵，essiac（一种混合四种中草药的茶），大蒜，银杏，生姜，人参，绿茶，奶蓟草，锯棕榈，贯叶连翘都是抗肿瘤治疗中辅助的天然药物。
海洋生态系统对寻找抗肿瘤试剂大有作为［8］。膜海鞘素（Didemnin B），海鞘素（Ecteinascidin743）等都在临床Ⅱ期实验。海兔毒肽（Dolastatin 10）通过抑制微管形成，海鞘素使DNA烷其化均能很好的发挥抗鳞癌，子宫上皮癌，结肠直癌，恶性黑色素瘤等的功能。
6 副反应
生姜能抗化疗反应的呕吐但可能引起出血。新核枯灵可提高免疫系统，但是免疫系统提高不利于自身免疫性疾病，长期使用会损伤肝脏。银杏可对抗短期的记忆力损失，有时会降低化疗药物的浓度，降低化疗和放疗的有效率。绿茶可能影响人食欲。苦杏仁苷可引导起氰化物中毒。钙含量有利于结肠癌，但可能通过和抑制循环系统中1，25?二羟维生素D3的水平促进前列腺癌。人参可能降低某些肿瘤的发病率，却有可能引起阴道出血、地高辛水平提高、狂躁症或高血压病。需要使用维生素K辅助抗凝时，剂量是很重要的安全指标。豆类染料木黄酮可通过抑制CYP450降低肿瘤发生率，并具有抗氧化保护机制。但临床实验表明豆类染料木黄酮和异黄酮苷可能增加乳腺癌风险，特别是有家族病史的妇女。绝经后妇女用异黄酮类（200 mg/kg）没有骨质增加，但淋巴细胞减少13%。褪黑激素有效的对抗线粒体损伤但在动物实验中显示有诱导肿瘤和动脉硬化的可能。天然药物可能影响常规治疗药物的代谢。结果见表3。表3 天然药物和治疗药物可能的相互作用（略）
7 结语
衰老疾病的风险（心血管、脑、免疫系统、肿瘤、糖尿病）存在于所有人，但每个个体是不同的。基于食品的辅助治疗方法和疾病治疗是不同的。在辅助治疗中占31%～84%的比例用于儿童治疗［7］。肿瘤病人存在不同的生存期，任何可能有效的疗法都有希望治疗生存期长的病人。未来生活的趋势是使人们日常生活健康化，而不是等到有病时治疗［10］。使用天然药物时，污染、鉴别、质量控制、有效性有安全性数据都是现在很紧迫的问题。
【】
［1］Anisimov VN.Life span extension and cancer risk:myths and reality［J］.Exp Gerontol,2001,36(7)：1101.
［2］Ferrari CK.Frnctional foods ,herbs and nutraceuticals:towards biochemical mechanisms of healthy aging［J］.Biogerontology,2004,5(5)：275.
［3］Spaulding-Albright N.A review of some herbal and related products commonly used in cancer parients［J］.J Am Diet Assoc.1997,97(10)：208.
［4］Rosenfeldt FL,Pepe S,Linnane A,Nagley P,Rpwland M,Ou R,Marasco S,Lyon W and Esmore D.Coenzyme Q10 protects the aging heart against oxdative stress .Studies in rats ,human tissues and patients［J］.Ann NY Acad Sci 2002,(7)959：355.
［5］Howitz KT,Bitterman KJ,Cohen HY,Lamming DW,Lavu S,Wood JG,Zipkin RE,Chung P,Kisielewski A,Zhang LL,Scherer B,Sinclair DA.Small molecule activators of sirtuins extend Saccharomyces cerevisiae lifespan［J］.Nature,2003,Sep11,425(6954)：191.
［6］Rajeshkurnar NV ,Joy KL,Kuttan G,Ramsewak RS,Nair MG,Kuttan R.Antitumour and anticarcinogenic activity of Phyllanthus amarus extract ［J］.J Ethnopharmacol,2002,81(1)：17.
［7］Tsuda H,Sekine K,Ushida Y,Kuhara T,Takasuka N,ligo M,Han BS,Moore MA.Milk and dairy products in cancer prevention:focus on bovine lactoferrin ［J］.Mutat Res,2000,462(2～3)：227.
［8］Nuijen B,Bouma M,Manada C，Jimeno JM,Schellens JH,Bult A,Beijnen JH.Pharmaceutical development of anticancer agents derived from marine sources ［J］.Anticancer Drugs,2000,11(10)：79.
［9］Kelly KM.Complementary and altemative medical therapies for children with cancer［J］.Eur J Cancer,2004,40(14)：2041.
［10］Reiter RJ.Tan DX.Melatonin：an antioxidant in edible plants［J］.Ann NY Acad Sci,2002,957：341.
