甲磺酸帕珠沙星注射液治疗急性细菌性感染有效性和安全性的多中心临床研究

【摘要】  目的 评价甲磺酸帕珠沙星注射液急性细菌性呼吸系统、泌尿生殖系统感染的有效性、安全性。方法 采用随机单盲平行对照多中心试验方法。选择急性细菌性呼吸系统、泌尿生殖系统感染患者213例，可评价病例209例，随机编入试验组或对照组。试验组101例，每日1次给予甲磺酸帕珠沙星注射液300mg，iv，gtt，bid；对照组108例，每日1次给予加替沙星注射液200mg，iv，gtt，bid。疗程7～10d。结果 甲磺酸帕珠沙星组、加替沙星组有效率分别为94.06%(95/101)和90.74%(98/108)；痊愈率分别为67.33%(68/101)和70.37%(76/108)；细菌清除率分别为94.62%(88/93)和93.62%(88/94)；不良反应发生率分别为7.69%(8/104)和5.50%(6/109)。两组有效性、安全性相似(P>0.05)。结论 甲磺酸帕珠沙星注射液治疗急性细菌性呼吸系统、泌尿生殖系统感染有效、安全，与加替沙星相当。

【关键词】  甲磺酸帕珠沙星； 加替沙星； 细菌感染； 随机对照试验； 多中心研究

　　Multiple center clinical studies of pazufloxacin mesylate injection in　the treatment of patients with acute bacterial infections

　　ABSTRACT  Objective  To evaluate the efficacy and safety of pazufloxacin mesylate injection in the treatment of patients with acute bacterial infections of respiratory tract and urinary?reproductive tract.  Methods It was a randomized, single?blind, parallel controlled and multiple center trial design. Two hundred and thirteen patients with acute bacterial infections of respiratory tract and urinary reproductive tract were selected. Two hundred and nine patients that can be evaluated were randomly divided into test group and control group. One hundred and one patients in test group were given 300 mg pazufloxacin mesylate injection, iv, gtt, bid for 7～10d, while 108 patients in control group were given 200mg gatifloxacin injection, iv, gtt, bid for 7～10d. Results  The total effective rates of pazufloxacin mesylate and gatifloxcin group were 94.06% (95/101) and 90.74% (98/108), and the recovery rates were 67/33% (68/101) and 70.37% (76/108), respectively. The bacterial clearance rates were 94.62% (88/93) and 93.62% (88/94), respectively. The adverse reaction rates were 7.69% (8.104) and 5.50% (6/109), respectively. The two groups were similar in the efficacy and safety (P>0.05).  Conclusion  Pazufloxacin mesylate injection is effective and safe drug in the treatment of patients with acute infections of respiratory tract and urinary?reproductive tract.
   
　　KEY WORDS  Pazufloxacin mesylate;  Gatifloxacin;  Bacterial infection;  Randomized controlled trial;  Multicenter studies

　　国产甲磺酸帕珠沙星(简称帕珠沙星)是人工合成的第三代广谱喹诺酮类抗菌药，临床用于治疗革兰阳性菌和革兰阴性菌引起的感染性疾病。与其它喹诺酮类药物相同，具有抗菌谱广、药动力学特性优越、药物间相互作用少、安全性等优点。为评价帕珠沙星注射液治疗急性细菌性呼吸系统、泌尿生殖系统感染的有效性和安全性，经国家食品药品监督管理局(SFDA)批准(批准文号：2003L04063)，进行了多中心临床试验。

　　1  资料与方法
　　
　　1.1  对象

　　1.1.1  病例纳入标准  ①参照“实用内”(第十版)和全国高等医学院校第五版教材“内科学”有关诊断标准，结合临床症状、体征、实验室检查明确诊断的呼吸系统或泌尿生殖系统感染(以中度为主)的住院患者。呼吸系统感染包括：急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、支气管扩张合并感染、肺炎；泌尿系统感染包括：肾盂肾炎、膀胱炎、尿道炎，这些患者均需进行全身抗菌治疗；②年龄18～65岁，性别不限；③受试者自愿参加研究并已签署知情同意书，程序符合药物临床试验质量管理规范(GCP)要求；④本实验开始前48h未用过其他抗菌药物者或使用过抗菌药物但临床无效者；⑤依从性较好者。

　　1.1.2  病例排除标准  ①已知对喹喏酮类抗生素过敏史者或高敏体质者(如有食物过敏史者)；②有QTC间期延长的心脏病患者、低钾血症、服用IA类(如奎尼丁、盐酸普鲁卡因胺)或III类(如胺碘酮、索他洛尔)药物抗心律失常者；③合并有心血管、肝、肾和造血系统等严重原发疾病者；④有精神神经疾患、不能很好合作者；⑤妊娠或哺乳期妇女；⑥育龄妇女拒绝接受避孕措施者；⑦需联合应用其它抗生素的重症感染者；⑧近2个月内参加过其它药物研究者。

　　1.1.3  病例剔除标准  已入组病例但符合以下之一者应予以剔除：①误诊、误纳；②符合排除标准；③只有治疗前记录，无任何治疗后记录或资料不全无法评定疗效及不良反应。对剔除的病例应说明原因，其病例报告表(CRF)应保留备查。不能作疗效统计分析，但至少接受过1次治疗，易于判定不良反应且有记录者，可参加不良反应分析。

　　1.1.4  病例脱落标准  ①患者自行退出(疗效不佳、不良反应、原因等)；②失访；③研究者令其退出(严重不良事件、依从性差，出现夹杂症如需改变治疗方案)；④该病例泄盲。

　　1.2  实验设计

　　1.2.1  总体设计  进行随机单盲、阳性药平行对照及多中心试验，试验在5家按相同方案同时进行。

　　1.2.2  对照药选择  阳性对照药的选择，按照公认有效类同可比的原则，选用作用机制相似的加替沙星注射液为对照药。

　　1.2.3  例数设置  按SFDA“药品注册管理办法”规定，试验组最低例数不少于100例，考虑可能脱落等因素，增加20%病例，实际病例按120对(240例)入组。

　　1.2.4  随机与盲法要求  入选患者按病种分层随机分入试验组和对照组。随机分配编码由南京医科大学统计学专业人员采用SAS软件在机上模拟产生。所有随机分组编号以随机信封形式分段发致各研究中心，研究者按受试者就诊先后顺序，依次拆开随机信封，确定组别。由于国产帕珠沙星注射液与加替沙星注射液在颜色、外观及包装等方面有差异，无法进行双盲或双盲双模拟，故研究采用单盲法。

　　1.3  用药方法
   
　　试验药和对照药均由南京圣和药业有限公司提供。试验组：每天1次帕珠沙星注射液300mg(每瓶0.3g，批号20040210，用0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液溶解并稀释)，iv，gtt，bid；对照组：每天1次加替沙星注射液200mg(每瓶0.2g，批号200311272，用0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液溶解并稀释)，iv，gtt，bid。7～10d为一疗程。

　　1.4  观察项目
   
　　治疗前、后均做细菌培养和药敏试验，检查血，尿常规，肝、肾功能，心电图及观察药物不良反应。临床观察到的不良事件与实验异常按肯定有关，很可能有关，可能有关，可能无关，肯定无关评定。前三者合计为不良反应，统计不良反应率。

　　1.5  细菌学检查及评价标准  在前和治疗结束后分别做细菌培养和种属鉴定。泌尿系统感染患者中段尿培养结果菌落计数株≥105个/ml视为阳性。采用纸片法作帕珠沙星、加替沙星、阿米卡星和头孢他啶等的药物敏感试验，药敏判断标准根据2000年6月药品生物制品检定所，国家抗菌药物细菌耐药性监测中心制定的“抗菌药物药敏纸片判断标准”。所有致病菌株统一进行帕珠沙星和加替沙星最低抑菌浓度(MIC)的测定。根据清除、部分清除、未清除、替换、再感染5级标准进行评价，计数细菌清除率和药物敏感率。根据MIC结果MIC50和MIC90。

　　1.6  疗效判断标准
   
　　根据卫生部药政局1993颁发的“抗菌药物临床研究指导原则”，按照治疗前、后对患者症状、体征、临床实验室指标及细菌学检查结果进行比较分为以下4级。痊愈：症状、体征、实验室检查及病原学检查4项均恢复正常；显效：病情明显好转，但上述4项中有1项未完全恢复正常；进步：用药后病情有所好转，但不够明显；无效：用药72h后无明显进步或加重。根据痊愈和显效病例计算有效率。

　　1.7  资料处理与统计分析
   
　　数据管理采用EpiData2.0，双份输入，核对无误后进行统计分析。统计分析采用SAS软件编程分析，双测检验，取a=0.05。P＜0.05为有统计学意义。临床有效性分析采用意向治疗(ITT)分析，细菌学疗效分析采用符合方案集(PP)，不良反应资料分析采用安全性数据集(SA)。对两组资料的一般情况进行可比性分析，其中，计量资料t检验，等级资料用Wilcoxon检验，分类资料用χ2检验或精确概率法。对两组有效率和痊愈率的比较采用Fisher精确概率法，疗效比较采用Wilcoxon精确概率计算法。细菌清除率的比较采用Fisher精确概率计算法。

　　2  结果

　　2.1  可比性比较
   
　　试验共入选213例，帕珠沙星组为104例；加替沙星组为109例。帕珠沙星组完成101例，脱落3例；加替沙星组完成108例，脱落1例。两组在性别、年龄、体重、病情、病程、疗程、细菌培养阳性率等方面具有可比性(表1，P＞0.05)。

　　2.2  临床疗效分析
   
　　帕珠沙星组与加替沙星组有效率分别为94.06%(95/101)和90.74%(98/108)；痊愈率分别为67.33%(68/101)和70.37%(76/108)。其中呼吸系统感染帕珠沙星组与加替沙星组有效率分别为97.96%(48/49)和83.64%(46/55)；痊愈率分别为63.27%(31/49)和65.45%(36/55)。泌尿生殖系统感染试验组与对照组有效率分别为90.38%(47/52)和98.11%(52/53)；痊愈率分别为71.15%(37/52)和75.47%(40/
   
　　表1    两组一般资料的比较(略)

　　经统计学处理，两组疗效相似(P>0.05，表2)。

　　2.3  细菌学疗效分析
   
　　本试验细菌培养阳性病例187例，共分离出致病菌株187株。帕珠沙星组93例细菌培养阳性，加替沙星组94例，细菌培养阳性率分别为92.08%(93/101)和87.04%(94/108)，均大于80%，达到试验设计要求。帕珠沙星组分离出细菌93例，其中2例为细菌替换，3例未清除(其中2例为革兰阳性球菌，1例为大肠埃希菌)；治疗结束后88株被清除，细菌清除率为94.62%(88/93)。加替沙星组分离出细菌94例，其中2例为细菌替换，3例未清除(其中1例为革兰阳性球菌，2例为大肠埃希菌)，再感染1例，治疗结束后88株被清除，细菌清除率为93.62%(88/94)。两组比较无统计学差异，细菌清除效果相近(P>0.05，表3)。

　　2.4  纸片发药敏试验
       
　　表2 两组患者用药后疗效比较　略
       
　　表3 细菌清除情况比较　略

　　2.5  体外最低抑菌浓度(MIC)分布范围
   
　　对187株细菌进行了体外MIC测定(表5)。

　　2.6  不良反应评价
   
　　帕珠沙星组8例发生不良反应，为恶心、呕吐，注射局部疼痛，均为轻度反应，不需特殊处理；加替沙星组6例发生不良反应，为恶心、呕吐，皮疹，皮肤搔痒，腹胀、食欲减退等，亦未予特殊处理。两组不良反应发生率分别为7.69%(8/104)和5.50%(6/109)，两组比较无显著的统计学意义(P>0.05)。两组均无严重药物不良反应发生。

　　3  讨论
   
　　帕珠沙星是一种高效杀菌药，作用于细菌DNA，通过阻碍DNA拓扑异构酶作用，造成细菌DNA无法形成超螺旋，进一步造成染色体的不可逆损害，导致细菌无法分裂、繁殖，达到杀菌作用［1］。帕珠沙星组织分布广，分布于除中枢神经系统外其它任何组织，除泌尿道及呼吸道外，对消化道、皮肤、骨、关节的细菌性疗效均好。 137例细菌性痢疾及肠炎研究表明， 帕珠沙星
       
　　表4  分离菌对抗菌药物敏感性比较　略
       
　　表5  最低抑菌浓度(MIC)分布范围(略)

　　总有效率为97.2%。对志贺细菌清除率为81.8%［2］。帕珠沙星抗菌谱广，对革兰阴性及多种革兰阳性细菌均有较强的抗菌作用，对厌氧菌的活性为中等或较弱。有研究表明，帕珠沙星对甲氧西林耐药的金葡菌以及对亚胺培南和庆大霉素耐药的铜绿假单胞菌所致的小鼠全身感杂有较好冶疗作用［3］。本研究证实，帕珠沙星对引起呼吸系统、泌尿生殖系统感染的常见细菌如金葡菌、链球菌、肠球菌属、凝固酶阴性葡萄球菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、变形菌及不动杆菌均有良好效果，与报道一致。帕珠沙星由于其分子结构中在7位引入了氨基环丙基，不良反应比同类品种明显降低，几乎没有中枢神经不良反应，小鼠静脉注射的急性毒性比氧氟沙星及环丙沙星低。对照组所用的加替沙星注射液已广泛应用于临床，公认其为安全、有效的广谱抗菌药［4］。本研究用帕珠沙星注射液与加替沙星注射液对照，结果显示帕珠沙星注射液治疗急性细菌感染有效率94.06%，痊愈率67.33%，细菌清除率94.62%，不良反应率7.69%，与加替沙星注射液比较均无显著性差异。本品疗效确切，不良反应小。本研究为帕珠沙星注射液成为临床治疗急性细菌性感染常用药提供了依据及临床经验。
   
　　但本实验未能对帕珠沙星针对革兰阴性菌、革兰阳性菌及厌氧菌的抗菌效能有何不同进行分析，以后研究可加入此类试验，为临床有针对性地选择帕珠沙星提供更多的依据。本研究所示帕珠沙星的不良反应未见有血清转氨酶升高，与文献报道的帕珠沙星最常见的不良反应为血清转氨酶升高不一致［5］。这可能与样本数量偏少有关，有待于更多的临床研究资料的。

【文献】
  　　［1］ 钟倩. 抗菌药——甲磺酸帕珠沙星［J］. 世界临床药物，2004，25(2)：122

　　［2］ 石和鹏，刘浚. 氟喹诺酮类抗菌剂帕珠沙星［J］. 四川生理杂志，2003，25(4)：159

　　［3］ Nomura M, Mitsuyama J, Furuta Y, et al. In vitro and in vivo antibacterial activities of pazufloxacin mesilate, a new injectable quinolone ［J］. Jpn J Antibiot,2002,55(4):412

　　［4］ 叶慧，殷凯生. 加替沙星治疗呼吸系统和泌尿系统感染的有效性和安全性的临床观察［J］. 中国抗生素杂志，2003，28(8)：491

　　［5］ 杨信怡，游雪浦. 注射用帕珠沙星的药理研究和临床应用［J］. 国外医药抗生素分册，2003，24(2)：80